大脑都进不去的药，凭什么治疗老年痴呆？不必死磕血脑屏障，这个靶点可以替代运动？

在我们的大脑外围，有一道极其严密的物理防线——血脑屏障（Blood-Brain Barrier）。

对于脆弱的脑神经而言，它是最忠诚的卫士，阻挡血液中潜在的毒素和病原体；但对想要攻克阿尔茨海默病（AD）和大脑衰老的科学家来说，它却是一面令人绝望的“叹息之墙”。因为这堵墙实在太严密了，高达98%的中枢神经药物都会被它无情地拒之门外[1]。

于是过去几十年中，全世界的医药巨头都在撞同一堵南墙：绞尽脑汁地发明各种化学载体，试图让药物穿透这堵墙，进入大脑内部去清除垃圾。但结果却往往不尽人意。

但近日，发表在顶尖学术期刊《Cell》上的文章，提出了一个特别的思路：我们也许根本不需要费劲心思地“撞破南墙”，解开认知衰老的钥匙，也许就挂在城墙外[2]。

意想不到的思路

线索来自一个看似毫不相关的行为——运动。

众所周知，运动能显著逆转大脑衰老，改善记忆。无论是在健康老年人，还是在AD模型中，运动都能改善突触可塑性、延缓记忆衰老。

几年前，同一个作者团队发现，长期运动会显著提高一种叫做GPLD1的蛋白浓度[3]，这种酶通常在运动刺激下，由肝脏大量分泌并释放到血液中。更妙的是，当研究者将富含GPLD1的血浆输注给久坐老年小鼠时，它们不需要亲自运动，认知能力就能得到改善。

但是就像我们前面说的，GPLD1作为一种大分子酶，同样被血脑屏障拦在了外面，根本进不去大脑。

除非……它的工作地点，本来就不在城墙以内。

GPLD1：上班，在哪都可以

血脑屏障并不是生硬的、不会变化的水泥墙，而是由一层紧密相连的脑血管内皮细胞（BECs）构成的“智能海关”。在年轻健康时，它既能把毒素挡在门外，又能精准地把营养运进大脑。

而随着衰老或AD的发生，它的微观结构遭到破坏，通透性增加，有害物质顺着裂缝渗入大脑实质，引发神经炎症和认知衰退。

图注：血脑屏障的微观结构

既然GPLD1并没有进入血脑屏障，科学家就将目光聚焦到了它本身的结构——BECs。他们利用单细胞RNA测序等技术，对年轻小鼠和衰老小鼠的脑血管进行了系统的对比。

很快，他们发现在衰老小鼠的脑血管面向血液的那一侧（血管腔面），一种名叫TNAP（组织非特异性碱性磷酸酶）的膜蛋白数量出现了爆发式的增长。

图注：红色荧光表示TNAP，可以看出在衰老组织中TNAP出现了大幅增加

TNAP对科学家来说并不陌生，它广泛存在于血管内皮表面，参与调节血管通透性和炎症反应。科学家在年轻小鼠脑血管中人为诱导TNAP升高，证实了血脑屏障受损和认知能力下降的效应。

那么，肝脏分泌的GPLD1和血管壁上的TNAP，又有什么关系呢？

这正是大自然最精妙的设计。从分子生物学的角度看，GPLD1本身就是一种特殊的酶，它的本职工作就是一把“分子剪刀”——专门用来剪断那些像TNAP一样锚定在细胞膜上的蛋白。

图注：增加衰老小鼠体内的GPLD1后，TNAP的浓度显著下降了

整个过程很清晰了：运动时，肝脏释放的GPLD1进入血液，顺着血液循环来到大脑的入口后，直接在墙外“开工”，把依附在血管外壁上的TNAP大量剪除、剥落。

体内外的多项实验都捕捉到了这个过程。科学家发现，随着TNAP被剪除、活性大幅下降，原本衰老的血脑屏障重新开始自我修复，营养运输通道重新打开。而内部的大脑神经元，也自然地在这个干净、稳定的微环境中迎来了“第二春”，衰老小鼠的记忆力随之大幅回升。

图注：小鼠海马血管的NHS生物素渗漏情况，在对衰老小鼠进行GPLD1干预后，营养素的渗漏显著地下降了

大脑拥有了完成自救的机会，这还不是最激动人心的地方。对于敏锐的药物学家来说，这个发现无异于打开了一扇新世界的大门：既然已经精准地找到了TNAP，那我们是不是直接可以不要运动、连GPLD1都不要，直接用药物去抑制TNAP呢？

不进大脑的“护脑神药”

听起来会不会有点“过河拆桥”？运动、肝脏分泌GPLD1，这个方案明明很顺理成章啊，有这种不用药的方式，为什么不要呢？

因为不是所有老人，比如生病的、衰弱的老人，都拥有持续运动的能力。运动能够保护认知，在无奈的现实面前有时是一句“正确的废话”。

那把GPLD1做成药呢？也不行。因为本质上，GPLD1是一把“无差别剪刀”，人体内有超过 100种膜蛋白都可以被它修剪。一旦失去天然的生理平衡，它极有可能在血液中“误伤”其他无辜的正常蛋白。

好在，当目标变为精准的TNAP后，有一个现成的替代品出现了——一种名为SBI-425的口服TNAP抑制剂。（派派os：以前这个药由于只能在血液里打转，进不去血脑屏障，还被认为是“致命缺陷”呢。垃圾就是放错位置的宝藏啊（｀へ´））

研究人员将这种口服药喂给了患有严重AD的小鼠，它们的大脑中已经布满了β淀粉样蛋白（Aβ）斑块，认知能力也大幅衰退。

图注：服用TNAP抑制剂后，AD模型小鼠大脑中的Aβ显著下降

大概3周后，奇迹精准降临：只在血液中循环的SBI-425，精准地抑制住了脑血管外壁上的TNAP。显微镜下，AD小鼠脑内的Aβ被大幅清除；行为学中，AD小鼠的学习记忆能力大幅回升。

这个效果，称作“隔山打牛”也毫不过分。

结语

需要指出的是，文中大显神威的口服药SBI-425，目前仍属于实验室级别的研究化合物。它在小鼠体内的惊人潜力，并不意味着我们明天就能在药店买到它。要将其转化为真正的人类处方，科学家们还需要开展严谨的人体临床试验，去确保它在人体内的绝对安全与有效。

不过，并不妨碍这是一个激动人心的研究。

面对认知衰退，我们似乎不必非要和那98%的失败率“死磕”；运动之所以改善认知，也未必是因为神经元更活跃，而可能是因为血管更健康了。保护大脑的钥匙，真的就挂在城墙外。

既然墙外有光，何必非要破墙而入呢？

参考文献

[1] Pardridge W. M. (2005). The blood-brain barrier: bottleneck in brain drug development. NeuroRx : the journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics, 2(1), 3–14. https://doi.org/10.1602/neurorx.2.1.3

[2]Bieri, G., Pratt, K. J. B., Fuseya, Y., Aghayev, T., Sucharov, J., Horowitz, A. M., Philp, A. R., Fonseca-Valencia, K., Chu, R., Phan, M., Remesal, L., Wang, S. J., Yang, A. C., Casaletto, K. B., & Villeda, S. A. (2026). Liver exerkine reverses aging- and Alzheimer's-related memory loss via vasculature. Cell, S0092-8674(26)00111-X. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.024

[3]Horowitz, A. M., Fan, X., Bieri, G., Smith, L. K., Sanchez-Diaz, C. I., Schroer, A. B., Gontier, G., Casaletto, K. B., Kramer, J. H., Williams, K. E., & Villeda, S. A. (2020). Blood factors transfer beneficial effects of exercise on neurogenesis and cognition to the aged brain. Science (New York, N.Y.), 369(6500), 167–173. https://doi.org/10.1126/science.aaw2622