人类为何难破122岁天花板？寿命的本质，就是生命流逝的“物理速度”！

如果你是一只老鼠，那你早已实现了长生不老。

确实，我们在小鼠身上治愈了无数次癌症，逆转了无数次衰老……但这些“抗衰神药”一旦用到人身上，往往就无法复现同样的效果。

为什么？究其根本，小鼠的时间与人类的时间流速截然不同，我们缺乏有效的跨物种生物标志物，无法将二者的衰老进程等效对标。

幸运的是，随着一套跨物种通用数学模型的建立，我们终于有了解决这一难题的可行路径。

近期，在第六届时光派衰老干预论坛上，表观遗传时钟之父、Altos Labs首席研究员、UCLA遗传学教授 Steve Horvath，带着他集结全球近200位科学家、跨越348个物种、高达15000多个样本的大型研究[1,2]，向我们展示了衰老背后的数学规律。

什么？你又双叒叕错过了？！没关系，派派已经为你梳理好了整场演讲的精华。接下来，就让我们深入这项研究，看Horvath教授如何通过海量数据，量化分析衰老速率与寿命极限的联系。

斜率为负的“宿命直线”

光是听到348种动物、15000多个样本这个体量，是不是已经觉得眼花缭乱、想要劝退了？但在Horvath教授眼里，这背后其实隐藏着一条相当精准的规律。

让我们先剥离一些干扰项。

演讲中，Horvath教授特意展示了一张照片——122岁的法国老太太Jeanne Calment。她一边抽烟，一边活成了人类长寿记录的保持者。他用这个案例指出了大众认知的盲区：我们往往混淆了个体死亡风险与物种最大寿命。

如果我们只盯着这样的个例看，很容易会陷入幸存者偏差，产生一种“抽烟有利于长寿”的幻觉，但这只是个体层面的随机性与运气罢了。

透过现象看本质，Horvath教授真正想知道的是，为什么人类拼命养生也难破120岁？而老鼠养尊处优也熬不过4年？这个“天花板”究竟由谁设定？显然，不会是上帝。

为了寻找设定的天花板，他展示了一张斜率为负的散点图，它整齐地排列成一条直线[3]。

图注：横轴是物种最大寿命的对数，纵轴是甲基化变化的平均速率（AROCM）

也即： 

该公式表明，物种的寿命长短并非演化过程中的随机产物，而是由基因组中特定的“二价启动子”区域（调控发育的位置）的DNA甲基化变化速率所决定。

换句话说，就是所有哺乳动物都拥有一根长度相同的蜡烛，唯一的区别只是“燃烧”的速率。小鼠之所以只有4年寿命，并非因为它比人类脆弱，而是因为它的表观遗传时钟走得太快（约为人类的30倍），而人类之所以能活到100岁，全因我们的甲基化变化速率非常缓慢。

更进一步，这种速率规律甚至贯穿生命始终。年轻动物的甲基化变化速率与年老动物同样呈线性关系。这说明衰老实际上是个“停不下来的发育程序”，那个在胚胎时期构建生命的机制，在成年后并未关闭，而是继续以既定速率空转、磨损，最终将原本的成长延续为衰老。

当人类终于读懂了老鼠的衰老

既然所有哺乳动物的衰老都遵循着同一个数学方程（衰老速率与最大寿命成反比），那从逻辑上讲，我们应该能制造一把通用的尺子，用同一个标准去衡量不同物种的生命进程。

但在很长一段时间中，现实却与此背道而驰。表观遗传时钟存在相当明显的“物种特异性”问题：针对人类设计的时钟无法应用于小鼠，反之亦然。这就导致科学家们在动物模型中获得的抗衰数据，很难直接推导或预测其在人类临床试验中的表现。

为了解决这一难题，Horvath教授引入了相对年龄（Relative Age）的概念，与其纠结谁活得长，不如来比百分比！他把所有动物的一生，都看作是从0到1的过程，而两个相对年龄一样的物种，那在生物学层面就是妥妥的“同龄人”。

相对年龄 = 个体当前年龄 / 该物种的最大寿命

这也是Horvath教授构建的第三代时钟——通用哺乳动物时钟（Universal Pan-Mammalian Clock）的核心理念，它能同时预测包括人类、小鼠、蝙蝠、鲸鱼在内的185种哺乳动物的年龄，相关性高达0.98。

这也是一个跨物种的通用验证标准[4]：如果某种干预手段（例如雷帕霉素或热量限制）能逆转小鼠身上的这个通用时钟，那这种干预在人类身上起效的概率也将大幅提升。

去伪存真

问题解决了一半， Horvath教授也坦诚地指出，老版本的时钟虽然能用，但不够灵光。它可以告诉你“大概老到了什么程度”，可当你真的用了点抗衰手段想看看效果时，它却表现得像块木头，灵敏度完全跟不上。

在早期的多个数据集测试中，传统的甲基化时钟很难检测到热量限制（灰色小球）带来的明显延寿效果

更棘手的是，旧版时钟难以从数据层面区分生理压力与真实衰老。一只生病或处于高压环境下的老鼠，其甲基化年龄数据可能会出现短暂飙升，给人一种“瞬间变老”的错觉，阻碍了抗衰药物真实效果的筛选。

为此，Horvath团队开发了最新的EnsembleAge（集成时钟）技术[5]，它并不寻找单一的最佳时钟，而是直接综合40多个不同时钟模型的预测结果，让系统能够自动过滤掉由短期波动引起的噪音，提取出最核心、最稳定的衰老信号。

在评估新的干预措施时，它会自动筛选出对这类干预响应最强的时钟模型，然后仅采纳这些最敏感模型的预测结果，取其中位数作为最终输出，由此，EnsembleAge也展现出了令人咋舌的分辨能力：

1、去伪，它能够有效分辨由急性压力导致的“暂时性表观遗传波动”（可恢复）和由时间积累导致的“生物学衰老”（难逆转），拒绝误判。

2、 然后是存真，以往像热量限制（CR），或者生长激素受体敲除（即长寿侏儒鼠）此类干预手段，因为延寿信号微弱，容易被旧时钟忽略。但EnsembleAge的灵敏度极高，哪怕是一丁点延寿的苗头，也能被它敏锐捕捉。

3、最后是验证，它通过了死亡率的考核。在对比测试中，对于同样的血液和尾部组织样本，原始时钟未能检测出明显的死亡风险关联，而EnsembleAge则呈现出与个体死亡时间的高度相关性。

这意味着，EnsembleAge不仅是一个记录时间的工具，而是一个更高标准的筛选系统。只有那些真正触及衰老本质的干预手段，才能通过它的检验。

时光派总结

回顾整场演讲，Steve Horvath不仅为我们展示了表观遗传研究从单纯的测量年龄，转向了对寿命机制的深度探索，更用涵盖348种物种的数据证实，无论是短命的大鼠还是长寿的弓头鲸，衰老过程都遵循着同一套逻辑。

虽然基准速率由基因设定，但在Q&A环节，Horvath教授也强调了后天干预的空间：抗炎治疗似乎能减缓衰老时钟，而HIV药物、高糖、肥胖和吸烟则是明确的衰老加速器。避开它们，是跑赢时间的第一步。

演讲最后，Horvath教授宣布所有数据、代码和模型均已完全开源（Zenodo/GitHub），供全球科学家免费使用。对于研究者而言，这或许是本次论坛最好的一份的礼物：工具已备好，只待他们如何去使用了。

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参考文献

[1] Arneson, A., Haghani, A., Thompson, M. J., Pellegrini, M., Kwon, S. B., Vu, H., Maciejewski, E., Yao, M., Li, C. Z., Lu, A. T., Morselli, M., Rubbi, L., Barnes, B., Hansen, K. D., Zhou, W., Breeze, C. E., Ernst, J., & Horvath, S. (2022). A mammalian methylation array for profiling methylation levels at conserved sequences. Nature Communications, 13(1). https://doi.org/10.1038/s41467-022-28355-z

[2] Li, C. Z., Haghani, A., Yan, Q., Lu, A. T., Zhang, J., Fei, Z., Ernst, J., Yang, X. W., Gladyshev, V. N., Robeck, T. R., Chavez, A. S., Cook, J. A., Dunnum, J. L., Raj, K., Andrei Seluanov, Gorbunova, V., & Horvath, S. (2024). Epigenetic predictors of species maximum life span and other life-history traits in mammals. Science Advances, 10(23). https://doi.org/10.1126/sciadv.adm7273

[3] Horvath, S., Zhang, J., Haghani, A., Lu, A. T., & Fei, Z. (2024). Fundamental equations linking methylation dynamics to maximum lifespan in mammals. Nature Communications, 15(1). https://doi.org/10.1038/s41467-024-51855-z

[4] Mahdi Moqri, Herzog, C., Poganik, J. R., Ying, K., Justice, J. N., Belsky, D. W., Higgins-Chen, A. T., Chen, B. H., Cohen, A. A., Georg Fuellen, Hägg, S., Marioni, R. E., Widschwendter, M., Fortney, K., Fedichev, P. O., Zhavoronkov, A., Nir Barzilai, Lasky-Su, J., Kiel, D. P., & Kennedy, B. K. (2024). Validation of biomarkers of aging. Nature Medicine, 30(2), 360–372. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02784-9

[5] Haghani, A., Lu, A. T., Yan, Q., Carlos, J., Reddy, P., Cheng, V., Yang, X. W., Wang, N., Khyobeni Mozhui, Murach, K., Ocampo, A., Williams, R. W., Mathias Jucker, Bergmann, C., Poganik, J. R., Zhang, B., Gladyshev, V. N., & Horvath, S. (2025). EnsembleAge: enhancing epigenetic age assessment with a multi-clock framework. GeroScience. https://doi.org/10.1007/s11357-025-01808-1