百香果提取物、亚精胺、尿石素A激活自噬，灵活大脑！但“吃掉自己”也需适可而止

11月27-28日，第十届No-Age/阿尔茨海默病暨第三届挪威-英国衰老与痴呆症会议在挪威召开，会议聚焦自噬调控核心，集结挪威、英国等多国权威专家，共探抗衰新机制与阿尔茨海默症防治方案。

时光派受邀出席本次会议，在此将全球自噬抗衰前沿科研动态与最新洞见整理分享给大家。

以下为派派为大家带来的精彩内容节选：

演讲嘉宾

David Rubinsztein

剑桥大学教授

英国痴呆症研究所课题组长

英国皇家学会院士、英国医学科学院院士

演讲主题：《自噬与神经退行性疾病》

“自噬功能障碍几乎存在于所有主要神经退行性疾病中，包括阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病。”

Rubinsztein教授展示了团队利用酵母和哺乳动物细胞的系统筛选发现：许多过去未被认识的“新基因”会影响自噬体的形成与闭合，其中部分基因突变会导致核孔复合体和膜转运异常，进而造成有毒蛋白无法被清除。

Rubinsztein教授展示了一种此前未被发现的“指状膜结构（finger-like protrusions）”，它们从内体/循环内体上伸出，用于捕获自噬底物，并最终封闭形成自噬体。这一发现为理解自噬囊泡起始提供了全新模型，并解释了某些疾病中为何会积累未封闭的自噬结构。

在治疗策略上，团队在约2000种化合物的筛选中，鉴定到一类能够增强溶酶体酸化并促进Tau等蛋白降解的新型小分子，carbonic anhydrase inhibitors/碳酸酐酶抑制剂。这些化合物在斑马鱼和小鼠模型中均能改善Tau累积引起的记忆缺损，是有潜力进入临床新候选药物。

Queena Shu-qin Cao

奥斯陆大学方飞实验室

演讲主题：《百香果中的一种线粒体自噬诱导剂对大脑的保护作用》

研究基于上海老年队列的1700多名受试者发现：水果和蔬菜摄入量越高，血浆磷酸化Tau水平越低，痴呆发生风险越低。为寻找其中关键的天然活性物质，研究者从水果中筛选出约240种候选化合物，其中一种来自百香果的化合物EFF-AA表现最突出。

在AD相关细胞模型中，该化合物能显著降低Tau聚集，改善线粒体功能，并通过增强自噬促进细胞对有害蛋白的清除。进一步机制研究显示，该化合物可抑制SCOC-ULK1相互作用，使ULK1恢复自噬起始功能，提升线粒体质量控制，减少Tau毒性。

动物实验中，该化合物能够改善AD模型小鼠的认知行为（包括Morris水迷宫、Y迷宫与新物体识别），减少脑内磷酸化Tau沉积，并显著改善线粒体损伤。同时，该化合物可以通过血脑屏障。

目前团队正推动该化合物从基础研究迈向成药开发。研究组还基于百香果衍生的另一种可促进线粒体生物发生的化合物，与本次论坛的金牌赞助商“香港生物科学研究所”和“阿尔兹海默协会”合作开展II期临床试验，以验证其对早期AD患者的潜在疗效。

Cong-Cong He

美国西北大学教授

演讲主题：《Beclin-1与神经保护》

Cong-Cong He教授的研究首先从骨骼肌入手，发现运动可激活肌肉细胞中的自噬通路，表现为自噬标志物（如LC3-II）升高、受损蛋白降解增强。更重要的是，这一自噬激活效应并不限于运动相关组织，还出现在肝脏、胰岛β细胞等非收缩组织。

机制上，团队通过血清转移实验证明，运动后的血清中含有可诱导全身自噬的“循环因子”。蛋白质组学筛选显示，Apelin（一种由肌肉分泌的运动相关因子）是连接肌肉与其他代谢器官的沟通桥梁。肌肉特异性敲除Apelin会显著削弱运动的作用效果。

为进一步验证自噬的直接作用，团队构建了Beclin1 F121A突变的全身性自噬高活性小鼠模型。这些小鼠在没有饥饿或运动刺激的情况下，自噬水平持续升高。结果显示，这些小鼠不仅寿命延长，还表现出更强的胰岛素敏感性、较低的组织纤维化和抗2型糖尿病能力。

Jia-Hong Lu

澳门大学教授

演讲主题：《将小分子鉴定为用于健康应用的自噬诱导剂》

来自中国澳门大学的Jia-Hong Lu教授介绍了自噬调控蛋白NRBF2在神经退行性疾病中的关键作用，以及团队基于AI构建的自噬诱导剂筛选平台。

研究发现，NRBF2是维持自噬复合物稳定、启动自噬体形成的重要因子。尽管其缺失不会完全终止自噬过程，但会显著削弱自噬活性，导致细胞内异常蛋白的积累。在阿尔茨海默病患者的海马体中，NRBF2表达水平明显下调。NRBF2敲除小鼠不仅出现记忆功能障碍，还在星形胶质细胞中形成大量SAD（Senescent Astrocytic Deposits，衰老星形胶质细胞沉积物）。在星形胶质细胞中重新表达NRBF2可有效减轻SAD形成，恢复突触结构，改善认知表现。

为寻找增强自噬功能的药物，Lu教授团队开发了一个AI驱动的自噬激活剂筛选平台。该平台基于3000种文献验证的自噬调节剂构建评分体系进行模型训练，并扩展至超过100万种天然化合物。平台可综合评估化合物的自噬激活潜力、血脑屏障穿透性及药代动力学特征。最终筛选出的两种代表性化合物UMAU1和UMAU2在细胞、线虫及阿尔茨海默病小鼠模型中均表现出良好的自噬激活效果，显著降低Aβ水平、改善学习记忆，并具备较好的脑部分布与安全性。

Katja Simon

牛津大学教授

演讲主题：《自噬与免疫系统》

任职于牛津大学的Katja Simon教授主要研究方向为自噬与免疫。在本次演讲中，她聚焦于一种天然小分子亚精胺，介绍其如何通过激活自噬、增强线粒体蛋白翻译，在免疫功能衰退与线粒体紊乱中的干预潜力。

在免疫层面，Simon教授的研究表明，亚精胺可通过激活T细胞内的自噬途径，帮助清除老化细胞中堆积的损伤蛋白与线粒体废物，恢复其代谢稳态和功能。与此同时，亚精胺还能增强线粒体蛋白的翻译效率，为T细胞提供充足能量支持，从而提升其应对抗原刺激时的增殖与分化能力。动物实验显示，补充亚精胺的老年小鼠在接种疫苗后，免疫记忆反应显著增强，甚至超过年轻小鼠的水平。临床试验亦发现，在65岁以上的志愿者中，亚精胺使部分原本对疫苗无应答者重新产生抗体，同时降低细胞衰老标志物（如p16、γH2AX）表达，提示其有助于恢复免疫系统的功能性记忆能力。

在线粒体功能障碍的模拟模型中，亚精胺通过诱导自噬，清除功能异常的线粒体和错误积累的蛋白复合物（如复合物I），从而恢复细胞的能量代谢与分化潜力。更进一步的研究表明，在线粒体-核基因组不匹配的小鼠模型中，亚精胺有助于选择性保留高效能线粒体、剔除低效或损伤线粒体，改善骨代谢功能，并增强运动能力。

这些研究结果共同强调了亚精胺作为系统性抗衰老因子的潜力，特别是在免疫重建与线粒体质量控制方面，为干预免疫老化及线粒体相关疾病提供了新的方向。

Dag Aarsland

伦敦国王学院教授

Dag Aarsland教授围绕痴呆症（尤其是阿尔茨海默病）日益增长的社会负担展开，强调面对痴呆相关疾病的诊断、治疗和管理挑战，亟需依赖数字工具与远程技术手段。

他的团队开发了一套基于伦敦社区医疗体系的数字健康平台，可在社区中开展标准化认知评估、远程问诊与数据采集，实现对患者的高效分层与转诊，并极大地缓解医疗资源压力。该平台已在英国多个城市推广，具有良好的可扩展性与成本效益。

在诊断方面，Aarsland教授介绍了人工智能辅助影像分析与便携式MRI成像方案的进展，目标是将原本昂贵、耗时的检查手段变得更加低成本、快速且普及。他还提出了血液生物标志物结合AI算法在早期筛查中的应用潜力，尤其强调这些技术有望提前10–15年识别出高风险人群。

“痴呆的预防不能采取“一刀切”策略，未来方向是“精准干预”：明确哪些人群对哪些干预（如运动、营养、冥想或药物）更敏感，实现真正的个性化防控。”

Konstantinos Palikaras

雅典大学教授

演讲主题：《线粒体自噬与衰老》

“细胞衰老的特征不仅是线粒体本身活性下降，更关键的是线粒体与其他细胞器，尤其是内质网之间的“通讯障碍”，这一过程随着年龄推移显著加剧。”

Palikaras 教授在研究中发现，尿石素A不仅可以激活线粒体自噬途径，清除受损线粒体，促进健康线粒体的更新；更重要的是，它能够显著改善线粒体与内质网之间的物理连接和功能连接，恢复关键信号通路中钙离子的转运和感应能力，从而维持细胞代谢稳态。

在模型生物线虫中补充尿石素A，可延长寿命并改善老龄个体的运动能力，这些效应依赖于关键通路分子如 MCU-1 和 VDAC1 的协同作用；在人体细胞中，尿石素A也表现出了一致的效果。

“传统衰老研究往往聚焦于线粒体功能本身，但从线粒体跨器官通讯的角度理解衰老，可能更为关键”

Lynne Cox

牛津大学教授

会议核心组织者之一

演讲主题：《细胞衰老与衰老》

“细胞衰老是多种神经退行性疾病的共同机制，也是推动机体功能退化的重要因素。衰老细胞通常伴随DNA损伤积累、自噬障碍、溶酶体功能减退，以及炎性因子的持续分泌，这些变化会破坏组织微环境、削弱再生能力，最终诱发如阿尔茨海默病等神经系统疾病。”

Lynne Cox 教授重点介绍了 mTOR信号通路在细胞衰老过程中的核心作用。研究发现，衰老细胞中mTOR通路活性显著升高，mTOR抑制剂如雷帕霉素可展现良好的干预效果。

体外实验表明，雷帕霉素可显著降低衰老相关标志物（如SA-β-Gal、p21、γH2AX）水平，恢复自噬和溶酶体功能，延长端粒、提高细胞增殖潜能，从而逆转部分衰老表型，且使用最大耐受剂量的百分之一就足以实现上述效果；而第二代药物AZD8055 在延缓细胞功能退化方面更具优势。

Nektarios Tavernarakis

希腊克里特大学教授

演讲主题：《线粒体自噬》

Tavernarakis教授在本次演讲中系统介绍了线粒体相关P小体在衰老过程中的调控作用。P小体是一类与mRNA的储存和降解密切相关的细胞结构，在调节蛋白质合成及维持细胞稳态方面扮演重要角色。

他指出，许多调控衰老的关键信号通路，如胰岛素/IGF通路和饮食限制通路，最终都会影响细胞内的蛋白质合成机制。其中，eIF4E是启动蛋白质翻译的重要因子，其活性受到4E-BP蛋白和P小体的共同调节。P小体可以通过“隔离”eIF4E的方式抑制蛋白质合成，这种机制在年轻个体中尤为明显。当P小体与线粒体紧密结合时，有助于维持蛋白质合成的稳定性；但随着年龄增长，这种关联逐渐减弱，eIF4E释放增加，蛋白合成被激活，可能打破细胞平衡，进而加速衰老。

进一步研究发现，P小体可分为两种类型：一类主要负责mRNA的降解，称为“降解型P小体”；另一类则主要用于mRNA的暂时储存，称为“存储型P小体”，这两类P小体在细胞中保持动态平衡。但在衰老过程中，这一平衡被打破：存储型P小体数量减少，同时它们与线粒体之间的物理连接也变得松散。动物实验表明，下调降解型P小体能延长寿命、改善健康状态，而下调存储型P小体则会缩短寿命。这表明，维持P小体平衡、特别是支持存储型的功能，有助于延缓衰老。

Tor Erik Rusten

奥斯陆大学教授

演讲主题：《微自噬》

Tor Erik Rusten教授在本次演讲中系统阐述了肿瘤如何通过诱导宿主自噬释放营养物质，并依赖特定转运蛋白摄取这些营养以支持自身生长，强调代谢状态对肿瘤生长具有决定性影响。

教授首先指出，肿瘤不仅在局部影响周围组织，还会在整个身体范围内引发应激反应。一个典型表现是：宿主的脂肪和肌肉组织开始萎缩，类似于人类癌症晚期常见的“恶病质”（体重快速下降和消耗）。这背后的原因之一，是肿瘤诱导全身启动自噬，释放糖、脂肪和氨基酸等营养物质，供肿瘤利用。通过果蝇实验模型，Rusten教授团队发现，如果抑制宿主组织的自噬功能（如敲除关键基因Atg13），不仅可阻止组织萎缩，肿瘤生长也会显著减弱。

在营养获取层面，团队筛选出一个关键转运蛋白——SLC7A9，负责将胱氨酸从外部运入肿瘤细胞。胱氨酸是合成谷胱甘肽的原料，谷胱甘肽是维持抗氧化状态、防止铁死亡的关键分子。缺失SLC7A9会导致谷胱甘肽水平下降、氧化损伤累积，进而诱导肿瘤细胞死亡；补充N-乙酰半胱氨酸（NAC）或谷胱甘肽可部分逆转该过程。

进一步比较显示，SLC7A9在维持肿瘤细胞抗氧化平衡中的作用不亚于已知的SLC7A11。两者缺失都会削弱抗氧化能力、增强氧化应激并诱导细胞死亡。在人类肿瘤样本中，SLC7A9表达显著升高；在小鼠模型中，敲除SLC7A9比敲除SLC7A11更有效地抑制肿瘤生长。

“肿瘤通过诱导宿主自噬释放营养供给自身，同时通过SLC7A9等转运通道获取关键物质，维持抗氧化状态，从而避免死亡、继续扩张。无论是通过阻断宿主自噬，还是抑制SLC7A9的功能，都可能成为一种新的抗癌策略”

Helene Knævelsrud

奥斯陆大学教授

演讲主题：《自噬》

“自噬不仅需要被精准启动，更需要在合适的时机被有效终止。过度自噬反而会抑制细胞生长，导致发育迟缓、寿命缩短”

来自奥斯陆大学的Helene Knævelsrud教授在本次会议上提出了一个被忽视的问题：自噬是如何终止的？

通过观察果蝇细胞在饥饿状态下的自噬过程，Knævelsrud教授发现自噬通常会在启动3小时左右达到峰值，然后自动减弱。

进一步研究显示，线粒体中的ATP合成酶，特别是其中的δ亚基，在这一过程中起着关键作用。敲低该亚基会让自噬持续进行，自噬小体无法正常清除，细胞功能受损，果蝇因此发育迟缓，甚至无法发育成成虫；此外，她还观察到，在ATP合成酶缺失的情况下，mTOR相关信号异常增强，这可能进一步干扰自噬终止。通过调节mTOR的活性，部分异常可以被逆转，说明两者之间存在相互作用。

Per Nilsson

瑞典卡罗林斯卡学院教授

演讲主题：《用于阿尔兹海默病治疗的自噬上调》

如何通过调控自噬治疗阿尔茨海默病（AD），是瑞典卡罗林斯卡学院Per Nilsson教授近年来研究的重点。在本次演讲中，他分享了团队对自噬缺陷如何影响疾病进程的深入研究，并提出了可能的干预策略。

Nilsson教授首先指出，AD患者大脑中常见自噬障碍，表现为P62等自噬底物在神经元中异常堆积。这通常是由于自噬小体与溶酶体融合受阻，导致细胞废物无法被有效清除。在AD动物模型中，类似的现象也普遍存在，尤其是在突触末端，P62和相关蛋白的累积会造成结构膨胀、突触小泡增多，干扰神经信号传递，进而影响学习和记忆功能。

为了验证自噬缺陷对AD病理过程的影响，研究团队在小鼠模型中敲除了关键自噬基因Atg7。结果发现，虽然细胞外的Aβ斑块减少了，但细胞内部的Aβ却显著积聚，同时伴随炎症增强和神经元萎缩，整体病情反而恶化。进一步研究发现，自噬受损还会加重Tau蛋白的异常聚集，导致海马萎缩和认知能力下降，小鼠表现出更严重的记忆障碍和行为问题。

Nilsson教授还展示了通过增强自噬治疗AD的初步尝试：通过脑内注射Beclin1基因，激活自噬通路，可以减少Tau蛋白的积累。这一干预在模型动物中显示出积极效果。目前，他的团队正在开展一项小型临床试验，测试雷帕霉素这一自噬激活剂在轻度认知障碍患者中的效果，评估其对脑脊液标志物、脑萎缩程度以及认知表现的影响，结果即将公布。

Linda Bergersen奥斯陆大学教授NO-Age联合创始成员

Bergersen教授指出，乳酸不仅是代谢的副产物，更是一种可以穿越血脑屏障、在脑内发挥信号作用的分子。她的团队识别了乳酸的转运体MCT1、MCT2、MCT4，并进一步发现了乳酸受体HCAR1在脑内的表达，这意味着乳酸不仅提供能量，也能调节脑功能。

在动物实验中，Bergersen教授团队发现，无论是让小鼠进行高强度运动，还是直接注射乳酸，都能增加其海马体区的毛细血管数量和神经新生。如果小鼠缺乏乳酸受体，则无法获得这些益处。

在AD动物模型中，乳酸处理可减少Aβ斑块、增强突触功能，并改善运动与认知表现。研究显示，乳酸可激活AMPK通路，上调RAB3蛋白，进而促进线粒体自噬、增强溶酶体功能、改善线粒体质量，从多个环节提升神经元状态。她还在秀丽隐杆线虫中复现了这一效果，进一步支持乳酸的神经保护作用具有跨物种保守性。

Hilde Nilsen奥斯陆大学教授

演讲主题：《NAD⁺、DNA修复与神经保护》

Nilsen教授在本次演讲中聚焦于NAD⁺在DNA修复缺陷相关疾病中的治疗潜力，探讨其在应对加速衰老方面的研究进展。

DNA损伤是衰老的重要上游驱动因素，持续的DNA损伤会激活修复酶PARP，消耗大量NAD⁺，进而造成NAD⁺耗竭。这种耗竭不仅损害线粒体功能，还会扰乱细胞能量代谢，被认为是多种神经退行性疾病的重要诱因。Nilsen教授以共济失调-毛细血管扩张症（A-T）为例说明这一机制。A-T是一种罕见的DNA修复缺陷病，患者通常在儿童期发病，平均寿命仅为25到30岁。她的团队在小鼠和秀丽隐杆线虫模型中发现，补充NAD⁺前体NR（烟酰胺核糖）可以显著改善线粒体功能、增强自噬活性，并延长寿命。

在临床方面，Nilsen教授介绍了一项针对A-T患者的长期干预研究。部分患者已持续服用NR超过六年，结果显示该干预安全性良好，能够显著提升血液中的NAD⁺水平，并抑制与慢性炎症相关的I型干扰素通路。多项神经运动能力指标（如AT-NEST和SARA评分）也显示出改善趋势，尤其在青春期患者中更为明显。

“虽然NR无法逆转神经退行，但可以延缓功能恶化，延长相对健康的生存期”

“通过多组学分析发现，I型干扰素信号的下调与疗效改善密切相关，未来有望作为预测治疗反应的生物标志物。”

此项研究不仅为A-T等早老疾病带来希望，也为通过提升细胞修复能力延缓衰老提供了新的干预思路。

会议间隙，时光派人员也和会议学者教授们愉快交流，交流中大家对时光派科普-检测-干预闭环管理兴趣斐然，就时光尺®4.0等多款产品服务展开深入沟通，现场气氛热烈。

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