研究发现葡萄糖失衡会同时促进二硫键死亡、杯状死亡和铁死亡

作为肿瘤代谢治疗的关键靶点之一,葡萄糖稳态失衡通过扰乱葡萄糖代谢具有逆转多种调节性细胞死亡(RCD)治疗耐药性的潜力,但其功能途径尚未完全揭示和利用。2025 年 9 月 10 日,吉林大学张松灵及张皓共同通讯在Bioactive Materials 在线发表题为“Regulating SLC7A11/GSH/GPX4 axis by glucose dyshomeostasis to simultaneously promote disulfidptosis, cuproptosis and ferroptosis”的研究论文。该研究证明葡萄糖稳态失衡干预SLC7A11/GSH/GPX4抗氧化轴可同时促进二硫键死亡、杯状死亡和铁死亡,并通过将葡萄糖氧化酶(GOx)修饰的铜-芹菜素(CuAp)网络纳米穿梭体(CuAp@GOx NSs)应用于卵巢肿瘤治疗得到了验证。Ap和GOx分别通过抑制上游葡萄糖转运蛋白1介导的葡萄糖摄取和消耗下游大量葡萄糖来共同诱导葡萄糖稳态失衡。由于葡萄糖稳态失衡,NADPH补充下调,进一步扰乱SLC7A11/GSH/GPX4抗氧化轴。这同时促进胱氨酸积累,促进二硫键死亡;通过减弱GSH介导的Cu+失活,促进杯状死亡;并通过下调GPX4表达,促进铁死亡。由于二硫键死亡、杯状死亡和铁死亡的共同作用,CuAp@GOx NSs在卵巢肿瘤模型中表现出良好的疗效。本研究提出了一种基于葡萄糖稳态失衡的肿瘤治疗新策略,主要靶向与SLC7A11/GSH/GPX4轴相关的RCDs。

肿瘤细胞代谢重编程是指为满足日益增长的生物能量和生物合成需求而发生的适应性代谢改变,在恶性肿瘤的增殖、侵袭、治疗耐药性和致死性中起着关键作用。在众多重编程中,葡萄糖代谢重编程是最重要的一种,因为葡萄糖代谢在肿瘤细胞中具有不可或缺性和互补性。与正常细胞相比,肿瘤细胞通过膜上过表达的葡萄糖转运蛋白实现超过10倍的葡萄糖摄取。同时,内化的葡萄糖通过互补的代谢途径来提供生物能量并维持生物合成。例如,高容量氧化磷酸化(OXPHOS)和高通量糖酵解是主要的能量补充途径。戊糖磷酸途径(PPP)参与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)等必需代谢物的合成。由于葡萄糖代谢重编程,葡萄糖稳态失衡导致肿瘤细胞葡萄糖摄取增加并产生独特的代谢偏好,从而对肿瘤治疗产生多种不利影响,例如产生治疗耐药性。因此,破坏葡萄糖稳态对于建立创新的肿瘤治疗策略和增强现有治疗方案的疗效至关重要。诱导葡萄糖稳态失衡的主要途径有三种:阻断上游葡萄糖摄取、降低细胞内葡萄糖水平和干扰葡萄糖代谢途径。其中,葡萄糖转运蛋白1 (GLUT1) 抑制剂,例如 BAY-876、STF-31、根皮素和芹菜素 (Ap),可以显著抑制上游葡萄糖摄取。细胞内葡萄糖氧化酶 (GOx) 或 GOx 类似物可以消耗大量的葡萄糖。此外,干扰葡萄糖代谢途径,包括氧化磷酸化 (OXPHOS)、糖酵解和磷酸化磷酸化 (PPP),也可以破坏葡萄糖代谢过程,从而诱导葡萄糖稳态失衡。基于葡萄糖稳态失衡的调控,多种肿瘤治疗方法已被开发,这些方法既可直接靶向细胞代谢,也可间接干扰细胞功能。一方面,葡萄糖稳态失衡与肿瘤的形成和发展密切相关,它通过压缩多种代谢中间体(包括脂肪酸、膜磷脂、核酸和蛋白质)来阻碍生物活性物质的合成。另一方面,葡萄糖稳态失衡会破坏细胞的物理和化学环境,进一步导致肿瘤细胞氧化还原稳态失衡和细胞功能障碍。在维持氧化还原稳态方面,胱氨酸转运蛋白溶质载体家族7成员11 (SLC7A11)、谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4) 的级联反应作为重要的抗氧化轴,参与肿瘤细胞中许多重要的生物学过程和反应。在SLC7A11/GSH/GPX4抗氧化轴中,大量的胱氨酸可以通过过表达的SLC7A11转运到肿瘤细胞内。随后,由葡萄糖代谢提供的NADPH决定了细胞内胱氨酸向半胱氨酸的转化。由于葡萄糖稳态失衡通过下调PPP显著抑制NADPH的产生,胱氨酸向半胱氨酸的转化受到抑制。由于半胱氨酸缺乏,GSH的生物合成下调,这进一步导致GPX4失活。葡萄糖稳态失衡导致SLC7A11/GSH/GPX4轴的破坏,显著削弱了肿瘤细胞抵御外界侵害的抗氧化屏障。尽管许多新发现的受控细胞死亡(RCD),例如二硫键死亡、杯状死亡和铁死亡,已被证明与葡萄糖稳态失衡相关,但其确切的功能途径,尤其是它们之间的关联性尚未完全阐明。在这种情况下,NADPH的产生主要由葡萄糖代谢通过PPP介导,进而作用于SLC7A11/GSH/GPX4抗氧化轴。因此,二硫键死亡、杯状死亡和铁死亡对葡萄糖稳态失衡的依赖性被认为是由SLC7A11/GSH/GPX4轴整合的。作为该轴的上游,胱氨酸的转运和转化高度决定了二硫键的水平,而二硫键的水平与二硫键死亡——一种二硫键应激依赖的细胞死亡途径——直接相关。一旦该轴上胱氨酸向半胱氨酸的转化受到抑制,就会发生二硫键死亡,尤其伴随着SLC7A11介导的大量胱氨酸摄取。在该轴的中游,谷胱甘肽(GSH)的生物合成依赖于半胱氨酸水平,而半胱氨酸水平由NADPH介导的胱氨酸转化提供。GSH可以进一步灭活Cu+,并减弱杯状凋亡(cuproptosis)。杯状凋亡是由过量铜介导的不可降解蛋白毒性应激引起的RCD,包括二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶(DLAT)的聚集和铁硫(Fe-S)簇蛋白的丢失。显然,通过葡萄糖稳态失衡抑制NADPH合成以及随后的胱氨酸向半胱氨酸的转化,下调GSH水平会促进杯状凋亡。GSH还可以通过激活SLC7A11/GSH/GPX4轴下游的GPX4并减少脂质过氧化物(LPO)来抑制铁死亡。葡萄糖稳态失衡介导的半胱氨酸水平下降可通过促进LPO积累而引发铁死亡。总而言之,通过诱导靶向SLC7A11/GSH/GPX4抗氧化轴的葡萄糖稳态失衡,有可能同时促进二硫代下垂、杯状下垂和铁死亡。

图1 CuAp@GOx NSs制备及治疗过程示意图(图源自Bioactive Materials )本研究展示了GOx修饰的铜-Ap(CuAp)网络纳米穿梭体(CuAp@GOx NSs)在肿瘤治疗中同时促进二硫代下垂、杯状下垂和铁死亡,该技术基于对SLC7A11/GSH/GPX4抗氧化轴葡萄糖稳态失衡的干预(图1)。Ap与铜离子配位形成CuAp NSs,它既能提供外源铜的转运,又能负载GOx等活性物质。Ap也是GLUT1的抑制剂,可能抑制上游细胞的葡萄糖摄取。因此,Ap和GOx共同抑制GLUT1介导的葡萄糖摄取,大量消耗细胞内葡萄糖,从而诱导葡萄糖稳态失衡,导致NADPH补充下调,进而破坏SLC7A11/GSH/GPX4轴。这同时促进了胱氨酸的积累导致二硫键死亡、通过抑制GSH生物合成减弱GSH介导的Cu+失活导致铜死亡以及通过下调GPX4表达并通过Cu+的类Fenton反应产生活性氧(ROS)导致铁死亡。CuAp@GOx NSs同时促进二硫键死亡、铜死亡和铁死亡,有利于克服单一模式RCD的治疗耐药性,从而提高恶性肿瘤治疗的疗效,并阐明这些RCD之间的相互作用机制和调控方式。原文链接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X25004086