有望获诺奖！他们的研究消灭了一种绝症

　　这是医学史上的又一次伟大胜利。

　　在三位科学家的努力下，一种致命性的疾病正式从人类“绝症清单”中消除。

　　该研究最终能否被诺奖青睐，几周后将见分晓。

　　撰文 | 凌  骏

　　放在十多年前，一种被称为囊性纤维化（CF）的罕见疾病，会让大多患者的生命在40岁前定格。而现在，在科学家的努力下，他们的预期寿命最长可以超过80岁。

　　近日，被誉为“诺奖风向标”的拉斯克奖揭晓2025年度获奖者。其中，拉斯克奖临床医学研究奖授予三位科学家，以表彰他们开发CF革命性疗法的杰出贡献。

　　他们分别是美国爱荷华大学的Michael J. Welsh（威尔士）、曾就职于福泰制药的Jesús González（冈萨雷斯）和福泰制药的Paul A. Negulescu（内古列斯库）。

　　威尔士是美国国家科学院院士，曾于2022年荣获邵逸夫生命科学与医学奖。他将毕生精力献给了临床医学研究，发现了治疗CF的重要靶点。基于威尔士的研究成果，冈萨雷斯和内古莱斯库进一步推动了CF的药物研发。

　　2019年，CF的三联疗法Trikafta 问世。自此，人类的“绝症清单”上又少了一种疾病，无数CF患者和家庭的命运得到改写。

　　致命的疾病

　　作为一种罕见的遗传性疾病，CF会导致消化道、呼吸道黏液分泌过多且异常浓稠，给有害细菌的滋生提供温床，进而引发危及生命的肺部感染。同时胰脏、肝脏、肾脏也可能受到影响，相关数据显示，全球约有10万名CF患者。

　　40多年前，当威尔士刚开启临床医生生涯时，CF还是一种致命的疾病。患者的生活质量极低，他们终日被持续不断的咳嗽、呼吸困难等症状困扰，大多人在成年前，就会因肺部损伤而死亡。

　　患者的痛苦给威尔士留下了难以磨灭的印象，看着被明确告知活不过青春期的孩子，他决心踏上探索CF疾病根源的道路。

　　当时学界已经知晓，CF会破坏氯离子在细胞内外的流动。由于氯离子无法流通，人体的盐/水平衡会被破坏，从而产生会堆积病原体的黏稠黏液，造成慢性细菌感染，并一步步引发严重的炎症，增加肺部感染的概率。

　　而威尔士的第一项工作，就是要研究正常情况下，氯离子如何穿过气道细胞膜。

　　1989年，同样研究CF的华人科学家、中国科学院外籍院士徐立之和同事们首次确定并测序了和CF有关的基因——CFTR。他们发现，将近90%的CF患者，CFTR基因的508位点发生突变，存在苯丙氨酸缺失，简称ΔF508基因突变。

　　基于徐立之等人的重大发现，威尔士与合作伙伴一起，将正常的CFTR基因导入CF患者的呼吸道上皮细胞——这一操作恢复了氯离子的流动，而ΔF508 CFTR的缺陷基因则没有。该研究成果于1990年发表，将CFTR蛋白与CF患者上皮细胞的特征联系起来。

　　威尔士也因此提出假设，CFTR蛋白是一种“离子通道”，是它允许了氯离子从细胞中流出。只要能定向改变CFTR蛋白的氨基酸结构，或许就能影响其允许/阻止不同离子流动的能力。

　　但又应该如何改变CFTR蛋白的氨基酸结构？这时，威尔士注意到了一个有趣的现象。

　　威尔士发现，在蛙卵和昆虫细胞中，即便是有缺陷的ΔF508 CFTR蛋白，仍然保留了部分正常功能。而和哺乳动物细胞不同，这些生物的细胞生长温度较低，威尔士猜想，是不是低温能“修复”缺陷CFTR的功能？

　　这一想法而后通过实验得到了验证。

　　1992年，威尔士首次证实，由基因突变导致的CFTR蛋白结构受损，可以在实验室中通过“冷却”来修复，为开发CF靶向治疗方式铺平了道路。

　　“消灭绝症”

　　事实上，由于CF是因CFTR基因的突变引起，最容易联想到的治疗策略，就是通过基因工程，为患者补充正常基因或者修复缺陷基因。

　　但类似的尝试持续了十余年，始终以失败告终，学界也开始意识到：是时候采取不同的策略了。

　　威尔士的发现给了所有研究人员新的灵感：或许可以找到一种药物，附着在突变的CFTR蛋白上，并通过模拟低温效应来稳定和修复它。

　　可要找到能特异性结合并修复缺陷CFTR蛋白的小分子，绝非易事。这类分子存在与否本身存在不确定性，高分辨率的CFTR蛋白结构数据，在当时也需要数十年时间才能获得。

　　此时，制药企业的科学家冈萨雷斯和内古莱斯库挺身而出。

　　有潜力的药物分子结构成百上千，冈萨雷斯则找到了快速筛选的方法。他发明了一种染料，当候选分子能够稳定住CFTR蛋白时，细胞就会发光，这使得团队一天就能筛选上万种化合物。

　　内古列斯库则领导了候选药物的开发，他和团队采取了两套方案，包括开发能帮助CFTR缺陷蛋白抵达细胞表面的“矫正剂”；以及修复它，使其能恢复氯离子流通功能的“增效剂”。

　　在此后几年里，团队筛选了超过100万种化合物，改变也自此发生。

　　2012年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了全球首款CF“增效剂”ivacaftor。临床试验显示，它改善了患者氯离子的流通，使呼吸道黏液的排出增加，肺功能得到修复。在此之前，没有任何一种疗法能帮CF患者做到这一步。

　　之后，团队又相继开发出“矫正剂”lumacaftor、elexacaftor。一直到2019年，CF革命性疗法的最终形态终于完成，三联疗法Trikafta结合了ivacaftor/lumacaftor、elexacaftor，获美国FDA批准上市。

　　Trikafta的出现，让CF患者不再终日精疲力竭，也不再需每天花费数小时接受清除肺部积垢的治疗。同时在全球范围内，因CF而接受肺移植或感染住院的患者数，也开始出现下降。

　　目前，全球约有90%的CF患者适合于这种疗法。有数据显示，1999年至2003年期间出生的CF患者，平均寿命约为35岁左右。而如今出生的孩子，一旦及时确诊并介入治疗，预期寿命与常人几乎无异。

　　一次伟大的胜利

　　这是人类医学史上又一次伟大的胜利。

　　拉斯克奖基金会在颁奖词中称，“威尔士、冈萨雷斯和内古列斯库的杰出成就，为CF患者提供了健康成长和规划光明未来的机会。”

　　“这令人无比欣慰。”冈萨雷斯在接受采访时说，“（在医学基础研究中）真正能有这样一种东西，能够直接应用于患者，被广泛应用，并产生如此显著的效果，是非常罕见的。”

　　威尔士则将荣誉归功于更广大的科研工作者。他在获奖后表示，要在科学领域取得成功，首要基础是人，是一群由充满专注力、好奇心和坚定意志的研究人员组成的团队，他们不断提出尖锐的问题，并不断挑战问题的答案，直到得到解决。

　　同时他还表示，高校营造了充满创造力的学术氛围，支持和培养了这些杰出的科学家。同时，公共和私人资金等的支持，也使科学家能够专注于疾病基础医学的研究，哪怕前期得不到任何经济回报。

　　“我们最初的想法，是希望能给予CF患者力所能及的帮助，而如今取得的成就，已远超出我的预期。”威尔士说，但需要强调的是，“还有大约10%的CF患者无法从该疗法中获益。我们还需要继续努力，帮他们找到治疗方案。”

　　值得一提的是，目前CF的三联疗法仍未在我国普及。一位罕见病专家对“医学界”表示，“三联疗法价格昂贵，短期内在中国上市可能有困难。”相关资料显示，在不考虑医保等补助项目的情况下，Trikafta的年治疗费用约31万美元。

　　安徽医科大学第二附属医院儿科主任医师项云告诉“医学界”，CF在中国人群中的发病率极低，“临床中如果遇到这类患者，主要还是以抗感染、对症治疗为主，包括免疫调节剂的使用，吸氧、雾化等常规处理。”

　　“囊性纤维化主要侵犯肺部，儿童肺部纤维化后，会出现反复咳嗽咳痰，肺功能持续下降，最终可能不得不进行肺移植。我们希望能有更有效，更可及的疗法普及。有条件的情况下，还应进一步对中国CF患者的流行病学特征、基因型等展开调查，进一步匹配更精准的治疗方式。”项云说。

　　《新英格兰医学杂志》发表的评论文章同样表示，尽管绝大多数CF患者已能获得高效调节剂治疗，但科学家和临床医师的工作远未完成。

　　“部分患者使用调节剂后疗效微弱或无效、接受现有治疗方案后出现不可接受的副作用，因经济原因无法负担治疗，或者携带导致翻译过早终止、信使RNA异常剪接或其他缺陷，且无法通过新型药物修复的基因变异。”

　　“CF科研领域过往取得的突破，生动诠释了学术研究人员、制药企业、政府健康机构、慈善基金会、患者及其家属携手合作所能创造的人道主义价值。如今，CF研究界还在通过新一代小分子药物、核苷酸技术以及其他策略，共同应对仍未被解决的挑战。”

　　“今年拉斯克奖得主的开创性成就，让我们有充分理由相信：最美好的未来还在前方。”《新英格兰医学杂志》称。

　　参考文献：

　　1: Triple-drug therapy for cystic fibrosis，

　　https://laskerfoundation.org/winners/combined-triple-drug-therapy-for-cystic-fibrosis/

　　2: Major Medical Prizes Given to Cell Biology and Cystic Fibrosis Pioneers，

　　https://www.nytimes.com/2025/09/11/health/lasker-awards-medicine.html

　　3: Dr. Michael Welsh Honored with Lasker Award for Groundbreaking Cystic Fibrosis Research，

　　https://bioengineer.org/dr-michael-welsh-honored-with-lasker-award-for-groundbreaking-cystic-fibrosis-research/

　　4: Breakthrough cystic fibrosis drug that extends life by decades earns its developers a $250,000 'American Nobel'，

　　https://www.livescience.com/health/medicine-drugs/breakthrough-cystic-fibrosis-drug-that-extends-life-by-decades-earns-its-developers-a-usd250-000-american-nobel

　　5: University of Iowa physician–scientist receives prestigious Lasker Award，

　　https://uihealthcare.org/article/university-iowa-physician-scientist-receives-prestigious-lasker-award