西咪替丁注射液中N-亚硝基西咪替丁 亚硝基杂质研究

一． 研究背景

1. 西咪替丁注射液用途

西咪替丁是首个广泛应用于临床的H2受体拮抗剂，能显著抑制胃酸分泌。西咪替丁注射液主要用于：

消化道溃疡的急性治疗：如十二指肠溃疡、胃溃疡。

预防应激性溃疡：对于重症监护室（ICU）、大手术后的病人，是预防胃酸过多导致消化道出血的关键药物。

上消化道出血的急诊处理：用于胃食管反流病（GERD）和佐林格-埃利森综合征等疾病的治疗。

作为一款常用于急症、重症患者的注射制剂，其用药人群往往身体状况脆弱，因此对药品的安全性和纯度提出了极其严苛的要求。任何潜在毒副作用都必须被消除在萌芽状态。

2. 为何要研究N-亚硝基西咪替丁定杂质

N-亚硝基化合物目前是全球药品监管机构（如FDA, EMA, NMPA）重点关注的一类具有极高安全性风险的基因毒性杂质。这类杂质具有致突变性和致癌性，即使微量暴露也可能对患者的DNA造成损伤，增加长期致癌风险。因此，必须遵循“尽可能低”（As Low As Reasonably Practicable, ALARP）的原则进行严格的控制。各国药典和ICH M7（《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险》）等指南对此类杂质的限度要求极为苛刻，通常控制在百万分之几（ppm）甚至十亿分之几（ppb） 的水平。

因此能否精准地分析、控制此类杂质，直接关系到药品能否成功申报注册、获批上市以及后续生产的质量合规。对N-亚硝基西咪替丁的研究，是西咪替定注射液研发过程中必须攻克的技术制高点和法规符合性关键。

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3. N-亚硝基西咪替丁杂质的产生途径分析

该杂质并非原料药固有，而是在生产和储存过程中可能衍生生成的杂质。其主要产生途径包括：

（1）工艺相关途径：

起始物料或中间体引入：合成西咪替丁原料药过程中使用的仲胺或叔胺类物质，在某些工艺条件下可能与亚硝化试剂（如亚硝酸盐、氮氧化物）发生亚硝化反应。

（2）生产过程中生成：如果生产工艺中使用含有亚硝酸盐的试剂、溶剂，或者设备、环境中有氮氧化物（NOx）存在，它们可能与西咪替丁分子中的叔胺基团发生反应，生成N-亚硝基衍生物。

（3）储存与包装相关途径：

辅料相互作用：注射剂配方中的某些辅料（如稳定剂、缓冲盐）若含有痕量亚硝酸盐杂质，在液态配方中与API长期接触，可能逐渐发生反应。

（4）包材相互作用：

某些橡胶塞等包装组件在灭菌过程中可能释放出微量的亚硝化剂，迁移至药液中与API反应。

二．项目简介

1. 杂质种类及结构、限度

备注：西咪替丁注射液每日最大用药量按2.4g计。

2. 解决途径

我单位成功开发专属性强、灵敏度极高的LC-MS/MS（液相色谱-串联质谱）分析方法，检测限可做到0.05ng/ml，实现了对复杂基质中痕量级（低至ppb水平）杂质的精准定量。方法回收率在89%~106%之间，线性系数r=0.9999，线性关系良好。

同时我们提供完备的申报资料：我们生成的所有研究数据、分析方法验证报告和控制策略均完全符合ICH M7等国际国内法规指南的要求，可为客户的药品注册申报提供坚实有力的数据支持。

下图为NDRIS杂质加标溶液图谱：