地氯雷他定注射液中N-亚硝基-地氯雷他定 杂质研究

一． 研究背景

1. 地氯雷他定注射液用途

地氯雷他定是一种高效、选择性的第三代长效组胺H1受体拮抗剂，广泛应用于成人和儿童的过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹的治疗。与口服制剂相比，地氯雷他定注射液具有起效迅速、生物利用度100%的独特优势，是为重症、急症或无法口服给药的患者（如手术前后、严重恶心呕吐患者）提供的关键临床给药途径，在急诊科、麻醉科及重症监护室（ICU）中扮演着不可或缺的角色。因此，确保其极高的安全性、纯度和质量稳定性，是保障患者生命健康的重中之重。

2. 为何要研究N-亚硝基地氯雷他定杂质

N-亚硝基化合物目前是全球药品监管机构（如FDA, EMA, NMPA）重点关注的一类具有极高安全性风险的基因毒性杂质。这类杂质具有致突变性和致癌性，即使微量暴露也可能对患者的DNA造成损伤，增加长期致癌风险。因此，必须遵循“尽可能低”（As Low As Reasonably Practicable, ALARP）的原则进行严格的控制。各国药典和ICH M7（《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险》）等指南对此类杂质的限度要求极为苛刻，通常控制在百万分之几（ppm）甚至十亿分之几（ppb） 的水平。

因此能否精准地分析、控制此类杂质，直接关系到药品能否成功申报注册、获批上市以及后续生产的质量合规。对N-亚硝基地氯雷他定的研究，是地氯雷他定注射液研发过程中必须攻克的技术制高点和法规符合性关键。

3. N-亚硝基地氯雷他定杂质的产生途径分析

该杂质并非原料药固有，而是在生产和储存过程中可能衍生生成的杂质。其主要产生途径包括：

（1）工艺相关途径：

起始物料或中间体引入：合成地氯雷他定原料药过程中使用的仲胺或叔胺类物质，在某些工艺条件下可能与亚硝化试剂（如亚硝酸盐、氮氧化物）发生亚硝化反应。

（2）生产过程中生成：如果生产工艺中使用含有亚硝酸盐的试剂、溶剂，或者设备、环境中有氮氧化物（NOx）存在，它们可能与地氯雷他定分子中的叔胺基团发生反应，生成N-亚硝基衍生物。

（3）储存与包装相关途径：

辅料相互作用：注射剂配方中的某些辅料（如稳定剂、缓冲盐）若含有痕量亚硝酸盐杂质，在液态配方中与API长期接触，可能逐渐发生反应。

（4）包材相互作用：

某些橡胶塞等包装组件在灭菌过程中可能释放出微量的亚硝化剂，迁移至药液中与API反应。

二．项目简介

1. 杂质种类及结构、限度

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备注：地氯雷他定每日最大用药量为5mg。

2. 解决途径

我单位成功开发专属性强、灵敏度极高的LC-MS/MS（液相色谱-串联质谱）分析方法，检测限可做到0.02ng/ml，实现了对复杂基质中痕量级（低至ppb水平）N-亚硝基地氯雷他定的精准定量。

同时我们提供完备的申报资料：我们生成的所有研究数据、分析方法验证报告和控制策略均完全符合ICH M7等国际国内法规指南的要求，可为客户的药品注册申报提供坚实有力的数据支持。

下图为NDRIS杂质检测限溶液图谱：