40岁后大脑“断电”？两种日常成分16小时让GTP“满血复活”

在阿尔茨海默病（AD）患者的大脑中，β-淀粉样蛋白（Aβ）像垃圾一样堆积成山。在过去三十年中，淀粉样蛋白级联假说[1]几乎统治了整个AD研究领域，它的核心理论是，Aβ的产生和过度积累是AD病理过程的始动环节。一批又一批的专家学者针对Aβ清除尝试了多种方案却屡屡受挫[2]，引起了更多的反思和探索。

直到2022年，一篇重磅文章[3]在《Nature》横空出世，揭示了Aβ的堆积可能并非病因，而是细胞内垃圾处理系统失灵的结果。这解释了为何单纯靶向清除Aβ的疗法效果不佳——因为干预太晚，且未触及病理的根源。

如今，一篇发表于《GeroScience》的研究[4]进一步揭示，衰老导致的GTP能量短缺，可能是细胞内自噬系统罢工的元凶。未来的AD治疗，或许该从“清理垃圾”转向“修理垃圾车”。

DIMT-1：新衰老调控“开关”？

设想我们的大脑系统是一座高度完善的城市，这座城市需要足够的电量来维持运转。能量货币包括两种，为人熟知的ATP（三磷酸腺苷）主要负责供电，本文的主角GTP（三磷酸鸟苷）则主要负责物流和环卫系统：囊泡运输和驱动自噬。

图注：杭州智慧环卫系统

GTP如果能够正常工作，流程大概是这样的：线粒体通过三羧酸循环（TCA）合成GTP，GTP通过Rab5、Rab7等GTP酶驱动内吞，并通过Arl8b等关键因子驱动自噬。这一大堆陌生的数字字母组合并不重要，重要的是我们想知道这两个问题：

衰老是不是真的会降低GTP？降低GTP是不是真的会影响自噬？

研究人员分别从年轻（2-6个月）、中年（8-11个月）和老年（17-28个月）的普通小鼠和具有AD基因的小鼠模型中分离出了大脑神经元细胞，通过荧光传感器测量细胞中的GTP水平。不出所料，衰老会导致大脑神经元GTP的水平下降，在AD模型中更是在中年时期就显著下降了（大约仅相当于人的四十多岁）。

图注：GTP不断从TCA循环和细胞质ATP中动员起来，以满足各种细胞功能对游离GTP的需要，可以理解为，游离GTP的比率越高，就有越多的GTP参与细胞活动

关于自噬我们更有的是方法和手段：研究人员使用巴弗洛霉素抑制自噬，发现大量减少工作量后，两边的游离GTP都显著地上升了，说明这些GTP本来负责自噬的工作，现在由于自噬被抑制而进入了“待业”状态。然后又用雷帕霉素诱导自噬，结果发现，正常小鼠的神经元中GTP确实随着自噬诱导大幅地消耗了，而AD神经元中，GTP则失去了对自噬变化作出反应的能力。

图注：黑色为未经处理时的游离/结合GTP曲线，蓝色为巴弗洛霉素处理后，红色为雷帕霉素处理后。纵坐标的数值越大，表明更多的游离GTP失去了工作

这两项结果显示，在AD的大脑中，GTP不管是从数量还是质量上，运作起来都非常勉强。

修复方案：开源+节流双管齐下

既然发现了问题的根源是GTP的缺陷，那么接下来的修复思路就很明确了：我们要增加GTP的生产，并且保证有足够的GTP走到自噬的岗位上。

前面我们说，线粒体的TCA循环能够合成GTP，而烟酰胺就是这个过程中的98号汽油：它是一种常用的NAD+前体，能够有效激活TCA循环，直接促进GTP的生成。

不过，TCA的促进也会增加氧自由基的产生，可是清理ROS对衰老的大脑本身就是不小的负担。因此科学家在干预方案中添加了绿茶提取物EGCG（表没食子儿茶素没食子酸酯），它具有强大的抗氧化能力[5]，能够为GTP的生成保驾护航。

设计好了修复方案，我们要考察的效果同样包含两个部分：GTP有没有真的增加？增加的GTP有没有好好工作？

充电16小时，运行……？

结果是乐观的。16小时的孵育后，老年神经元的游离GTP水平显著上升了，而且烟酰胺+EGCG的联合用药得到了最为显著的效应。在AD小鼠的神经元中效果更好：甚至能够恢复到年轻时候的状态。

图注：纵坐标为游离/结合GTP。游离GTP的比率上升，表明有更多的GTP被生产出来，可以用于自噬的工作

功能方面，GTP酶就是很好的衡量GTP是否正常工作的指标，科学家检测了Rab7和Arl8b的积累情况。结果发现，老年小鼠神经元中Rab7和Arl8b大量积聚，而烟酰胺+EGCG干预后，随着更多GTP加入工作，GTP酶也都去到了自己的岗位，而不是无所事事地堆积在一起。

图注：纵坐标为GTP酶Arl8b。黑色为未进行任何干预，红色为仅烟酰胺干预，蓝色为仅EGCG干预，绿色为烟酰胺+EGCG干预。左图为普通基因型的小鼠神经元，右图为AD小鼠神经元

在机制里走了一大圈，也不能忘了AD大脑中大量堆积的Aβ，如果Aβ也能得到清理，才能说明这项针对GTP的修复方案真正产生了效果。研究结果显示，16小时的烟酰胺+EGCG联合治疗后，老年AD小鼠神经元的Aβ沉积降低到了接近普通老年小鼠的程度。

图注：纵坐标mOC78为Aβ的定量指标，数值越大，表明神经元中Aβ蓄积越多

这些结果令人振奋：这项联合治疗可以恢复GTP的生产，促进其内吞和自噬功能，清理Aβ，在细胞实验中表现出了非常优秀的修复能力！

站在细胞实验的窗口

到这里为止，这项研究为AD的治疗给出了一个全新的策略，从“清扫垃圾”到“修理垃圾车”，或许未来的AD治疗将走向“多管齐下”的模式：补充能量燃料，维护细胞抗氧化功能，优化垃圾处理系统的整体效率。

然而细胞实验仅仅是一个开始，一个研究就能折射出很多很多问题：我们是否需要准确地定位到干预的最佳时间窗口？细胞内的结果推向动物再推向人群会顺利吗？多项实验反映出的AD的性别差异会对疗效有影响吗？……

好在，我们已从这个窗口窥见了一点小小的光亮，只要顺着有光的地方走下去，总有一天会“复行数十步，豁然开朗”。

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参考文献

 [1] HARDY J A, HIGGINS G A. Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis [J]. Science, 1992, 256(5054): 184–5.

[2] DE OLIVEIRA J, KUCHARSKA E, GARCEZ M L, et al. Inflammatory Cascade in Alzheimer's Disease Pathogenesis: A Review of Experimental Findings [J]. Cells, 2021, 10(10).

[3] LEE J H, YANG D S, GOULBOURNE C N, et al. Faulty autolysosome acidification in Alzheimer's disease mouse models induces autophagic build-up of Aβ in neurons, yielding senile plaques [J]. Nat Neurosci, 2022, 25(6): 688–701.

[4] SANTANA R A, MCWHIRT J M, BREWER G J. Treatment of age-related decreases in GTP levels restores endocytosis and autophagy [J]. GeroScience, 2025.

[5] SHARIFZADEH M, RANJBAR A, HOSSEINI A, et al. The Effect of Green Tea Extract on Oxidative Stress and Spatial Learning in Streptozotocin-diabetic Rats [J]. Iran J Pharm Res, 2017, 16(1): 201–9.