衰老的锅，线粒体不想背了？线粒体DNA突变非促衰元凶，幕后黑手竟藏在细胞核里！
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过去，我们一直认为线粒体DNA（mtDNA，线粒体工作的“说明书”）突变累积导致的能量生成障碍，是造成衰老的核心因素。
与细胞核中的DNA相比，mtDNA更容易积累突变（约为核DNA的5-10倍[1,2]）。这主要是由于mtDNA复制不受细胞周期的限制，不管细胞是不是在分裂，mtDNA都在进行“勤快”地复制，这种高频率复制就容易出错，而它又缺乏细胞核DNA那样复杂的修复系统[3]。
然而最近，日本学者在国际期刊《Aging Cell》上发表研究表示：事情并没有那么简单！mtDNA突变的累积，可能并不是导致线粒体功能障碍和衰老的主要驱动因素。藏在细胞核中的polg基因，在某些情况下，对线粒体功能的影响可能更为直接和关键[4]！且听派派细细道来。
嫌疑人现身：
线粒体DNA、核DNA基因polg
在正式介绍研究前，还是一样，先来了解一些基本的概念。
mtDNA突变，想必大家听过，指的是线粒体DNA分子中碱基的排列顺序发生了改变。碱基们原本按照特定的顺序排列，形成基因（即DNA分子上具有遗传效应的特定片段），基因再编码蛋白质或调控线粒体的功能。
图注：DNA分子呈双螺旋结构，两条链通过四种碱基之间的氢键连接
线粒体DNA碱基排列顺序的改变（即mtDNA突变）常包括以下几种类型，我们把这些突变发生的总比例称为突变频率。按惯常道理，mtDNA突变的积累，应该是线粒体功能失常和衰老的主要原因！
图注：mtDNA突变的类型
而polg基因，则是一种存在于细胞核DNA内，负责生成DNA聚合酶γ（即Polg蛋白）的基因。Polg基因生成的Polg蛋白通常会被运输到线粒体中发挥作用。在线粒体内，Polg蛋白是唯一负责复制mtDNA的酶，并且具备校对功能，能在复制时识别和校对错误的碱基，一定程度上减少突变的积累。
图注：人类线粒体内部的一些关键分子（POLG和POLG2负责复制，mtSSB和Twinkle协助复制）
Polg基因也会发生突变，为了更直观，今天的研究中小鼠Polg核基因的突变被简化为了两种基因型，即：Polg mut/mut（完全有缺陷基因型，校对能力完全缺失）和Polg +/mut（部分有缺陷基因型）。相应地，Polg正常基因型被描述为Polg +/+。
polg核基因，锁定！
那为什么说mtDNA突变积累并不能完全解释线粒体功能障碍，而是Polg核基因在搞鬼呢？瞄准线粒体功能的核心——呼吸功能（负责产生细胞的主要能量ATP），研究人员展开了一系列研究：
No.1
mtDNA突变，背了太多的“锅”
研究首先证实，只有当Polg的校对能力完全缺陷（Polg mut/mut）时，小鼠的mtDNA中才会显著积累突变（大约是Polg +/mut的1.7倍）（PS：当然也会有个别例外，就像不是每个吸烟者都会得肺癌一样）。
图注：Polg mut/mut基因型导致mtDNA突变频率（指突变发生和修复等过程后，最终保留下来的净突变频率）显著增加
不过有趣的是，虽然一些小鼠的mtDNA突变频率相似，但它们的线粒体呼吸活性却因Polg基因型不同而表现出了显著差异。比如：
在腓肠肌中，部分Polg +/mut小鼠的mtDNA突变频率为0.56%，低于正常Polg +/+小鼠，但它们的线粒体呼吸活性却轻度降低。而有些Polg mut/mut小鼠的突变频率与正常基因型小鼠相当（0.66%，这就是上面说的有例外的情况），但它们的线粒体呼吸活性却出现严重下降。
图注：不同器官中Polg基因型、mtDNA突变频率与线粒体呼吸活性的关系（棕色表示细胞色素c氧化酶COX活性，蓝色表示琥珀酸脱氢酶SDH活性，都是线粒体呼吸链中的关键酶，COX/SDH值高，线粒体功能正常）
这说明，mtDNA突变频率低，并不代表线粒体呼吸功能就是好的。
这点在不同代际小鼠身上得到了验证。G≥10代 Polg小鼠，指已经繁殖了10代以上，积累了大量的mtDNA突变的小鼠。对应的，G1代小鼠，是研究者人工创造的第1代小鼠，它们的mtDNA突变频率要低得多。
结果显示，尽管G1代小鼠的突变频率低，但它们的线粒体呼吸活性并没有比G≥10代小鼠更好。例如G1代Polg mut/mut小鼠的突变频率为0.36%，大约只有G≥10代Polg mut/mut小鼠（0.69%）的一半，但它们的线粒体呼吸活性依然严重降低。
图注：肾脏组织的COX/SDH染色结果，G1代小鼠的mtDNA突变频率低，但线粒体呼吸活性并没有更好
既然不是mtDNA突变频率的问题，那会是mtDNA突变类型的原因吗？研究结果显示，不管是mtDNA的非同义突变、致病突变、还是插入突变和缺失突变，都不是导致线粒体呼吸活性下降的原因。
图注：以比目鱼肌中mtDNA的非同义突变为例，G≥10代Polg +/+小鼠积累了360个突变，但线粒体呼吸活性正常，而有相同突变数量的G1代Polg mut/mut小鼠，线粒体活性却严重下降
No.2
Polg基因突变，才是那个的“因”
上面种种迹象已经表明，线粒体呼吸活性下降与Polg基因突变关系匪浅！
对线粒体呼吸活性降低的细胞比例进行量化发现，线粒体呼吸功能下降与Polg的基因型（Polg +/mut、Polg mut/mut）密切相关。Polg mut/mut早衰小鼠的线粒体功能严重下降，而Polg +/+小鼠的线粒体功能正常。
由于代代繁殖，尽管G≥10代和G1代小鼠的mtDNA突变频率不同，但它们的线粒体功能并没有因此表现出显著的差异。
图注：量化线粒体活性降低的细胞比例（SDH阳性细胞比越大，线粒体呼吸活性越差）
由此我们得出结论：Polg核基因突变（特别是Polg mut/mut），才是造成线粒体呼吸功能障碍和衰老的决定性因素。
真相，需得辨证视之
所以，传统的线粒体衰老理论是完全错了吗？并不是！
虽然在小鼠这里，我们发现mtDNA突变积累并不是线粒体呼吸功能障碍的主导因素，但严重的mtDNA突变照样会导致线粒体呼吸障碍和衰老。
前面我们提到，线粒体DNA容易发生突变是因为复制的太“勤快”和缺乏强大的修复机制。但其实还有一点，线粒体DNA具有多拷贝性。也就是在每一个细胞中，存在多个线粒体，而每个线粒体中又含有多个线粒体DNA分子。
图注：不同于细胞核DNA双拷贝，线粒体DNA具有多拷贝性
这说明，只是一小部分mtDNA发生了突变，其它正常的mtDNA仍能维持线粒体的功能，细胞短期内不会表现出异常，突变也就不容易被察觉。但当这种突变积累到一定比例时，就不好说了。
就像在本研究中，有些小鼠积累了少量的致病突变（比如2个或3个），它们的线粒体功能并没有明显下降。但一只G≥10代Polg mut/mut小鼠的心脏中积累了一个突变频率很高的致病突变，导致它的线粒体功能出现了显著下降。
图注：编号为mut/mut_3小鼠的心脏中积累了一个突变频率为60%-70%的致病突变，引起线粒体功能异常
至于Polg基因，虽说是mtDNA发生突变的主要诱因，但也绝不是唯一诱因。mtDNA突变还受到多种因素的影响，如其他核基因突变、环境损伤（放射、化学毒素）、自然复制错误等等。
最后值得注意的是，在人类群体中，大约有2%的人群携带POLG基因突变[5]。显然，这个数字并不能在很大程度上解释普通人群的常规衰老轨迹（不能全面解释，但可能是个体间差异的一个因素）。
但本研究就因此没有意义了吗？也不是！传统mtDNA突变致病促衰的观点本身并无多大毛病，但通过本研究，我们可能需要重新审视线粒体衰老理论的边界，特别是核基因在调控线粒体功能和衰老中扮演的核心角色。
未来，针对核基因编码的线粒体相关蛋白（如Polg蛋白或其他调控因子）的研究，可能会为理解衰老和开发干预手段提供新的研究方向！
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参考文献
[1] Ames, B. N., Shigenaga, M. K., & Hagen, T. M. (1993). Oxidants, antioxidants, and the degenerative diseases of aging. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 90(17), 7915–7922.
[2] Brown, W. M., George, M., Jr, & Wilson, A. C. (1979). Rapid evolution of animal mitochondrial DNA. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 76(4), 1967–1971.
[3] Pinto, M., & Moraes, C. T. (2015). Mechanisms linking mtDNA damage and aging. Free radical biology & medicine, 85, 250–258.
[4] Tamashiro, H., Ishikawa, K., Sadotomo, K., Ogasawara, E., & Nakada, K. (2025). Mitochondrial Respiratory Dysfunction Is Not Correlated With Mitochondrial Genotype in Premature Aging Mice. Aging cell, e70085. Advance online publication.
[5] Rahman, S., & Copeland, W. C. (2019). POLG-related disorders and their neurological manifestations. Nature reviews. Neurology, 15(1), 40–52.
