从内壮骨，改善老年贫血！补充关键糖蛋白，重塑骨髓微环境！

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大家平时看剧，是不是都特别喜欢那种剧情跌宕起伏、疯狂反转的？比如一开始你觉得这人是好人吧，结果他是个大反派！或者以为这货铁定坏透了，结果最后他来了个洗白成功拯救世界！这种“你以为的你以为就是你以为的吗”的剧情，简直让人欲罢不能。

而近期，来自《Nature Aging》上的一项研究[1]揭示，在我们的血液系统中，也有一个能影响造血干细胞衰老的“反转王”——它本是机体损伤修复、止血及早期炎症防御中的重要功臣，谁料想，它竟也能化身为催命符，加速细胞衰老……亦正亦邪，让人猜不透！

P：问题初现

作为干细胞中的一员“虎将”，造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells, HSCs）有着强大的自我更新与多向分化能力，它们能够源源不断地生成所有类型的成熟血液细胞，包括红细胞、血小板、粒细胞与淋巴细胞等，从而维持个体终身的造血功能，是血液系统中当之无愧的基石与核心[2]。

图注：造血干细胞生成一系列血细胞

当然，就算是血液系统里的核心，HSCs也会随着衰老出现功能性的改变，引发一系列例如血液成分的变化（外周血中红细胞数量下降）以及白细胞髓系偏向的问题（更倾向于生成巨噬细胞，淋巴B、T细胞生成则相对不足）的问题。

图注：红色为衰老小鼠组，灰色为年轻小鼠组

以上都是我们对HSCs衰老比较熟悉的常规操作了。但科学家们在老年小鼠的骨髓中，还挖到了一个不同于以往的新线索：在老年小鼠骨髓中的长期造血干细胞 (LT-HSCs) 群体中，其细胞表面的P选择素（P-selectin）水平表现出明显的高表达趋势。

有趣的是，在衰老的LT-HSCs中，P-选择素的表达并非一刀切似的升高，而是呈现出明显的异质性：一部分维持着较低的P-选择素表达，而另一部分则有着极高的P-选择素表达，形成了一个在年轻小鼠中几乎不存在的独特细胞亚群。

图注：在老年小鼠的LT-HSCs中，出现了明显的P-selectin高表达

简单介绍一下P选择素，它是选择素家族（Selectins）的重要成员，主要在血小板和内皮细胞上表达，能通过动态调控白细胞滚动黏附、血小板聚集以及细胞内信号转导，参与身体中多种病理过程（炎症反应、血栓形成等），是连接免疫与凝血系统的核心枢纽角色[3]。

图注：P-选择素是相对分子质量为140000的糖蛋白

而且，通过相关性分析发现，P-选择素表达水平与衰老造血系统功能改变之间的关联非常之强，P-选择素表达越高的LT-HSCs，其对应的外周血红细胞数量越少，与此同时，这些不好好“造血”的LT-HSCs，在数量上……还有所扩张！

图注：P-选择素的高表达与造血干细胞的衰老相关表型和功能缺陷有关（越蓝负相关越强；越红正相关越强）

那可以说P-选择素的高表达就是HSCs衰老的直接原因？就目前来看，这样断言还为时过早。衰老指标千千万，细胞衰老后高表达的指标也非常之多，仅凭P-选择素的高表达这一点……虽然它很可疑，但要直接认定它在HSCs衰老里的核心作用，那证据还真不太够。

所以，到底是真凶，还是另有隐情？

P：是好是坏？

要直接探究 P-选择素表达升高是好是坏，最直接的方法就是进行功能获得性实验，在原本 P-选择素表达水平低的年轻小鼠 HSCs 中，强制性地让它们高水平表达P选择素，看看年轻小鼠会发生什么变化即可。

图注：实验流程图

不出预料的结果：即使是在年轻的HSCs中，仅仅是P选择素的过表达，就足以损害其长期维持造血系统的能力，结果表明，与正常组相比，由移植的HSCs产生的血细胞所占的比例明显降低。

此外，在更为严苛的二次移植实验中（把第一次移植后的供体 HSCs 再移到新的小鼠身上）过表达P选择素的负面效应更为明显——HSCs对外周血红细胞的贡献率几乎可以忽略不计。

并且，由这些过表达 HSCs 产生的红细胞Ery B和Ery C（红细胞成熟的关键中间阶段）的数量也发生急剧减少，几乎被耗尽，与自然衰老的小鼠非常类似，表明P-选择素的过表达已经严重抑制了HSCs向红细胞谱系的转变。

所以说，通过在年轻HSCs中强制高表达P-选择素，我们也算明白了P-选择素与HSCs衰老之间的因果关系：P-选择素的异常（上调），会使得HSCs长期造血能力衰退。

哎，这么听起来，好像挺矛盾的？毕竟P-选择素在凝血、免疫方面明明能干点正事，可一旦过量，又会加速 HSCs 衰老。不过，P-选择素的角色似乎并非如此的“非黑即白”，其功能……远比我们想象的要复杂。

P：双面人生

前文我们讨论了 P-选择素的多种作用，这里派派还藏了一个信息——P-选择素想发挥作用，仅靠自己是不行的，还得结合细胞表面的P-选择素糖蛋白配体-1（PSGL-1）[4]来激活下游信号通路的动作，这个动作，对于HSCs的命运至关重要。

好的一面

对正常的年轻HSCs施加PSGL-1后，效果类似于将衰老细胞置于年轻环境中，不仅可以恢复部分与衰老相关的分子表型，更重要的是，许多在促炎症信号通路（如IFNβ和IL-6等）中高度富集的基因，其表达水平也随之开始下降。

而对那些本身分裂活性较低、P-选择素高表达的的老年HSCs，添加125 ng/ml的PSGL-1蛋白，效果立竿见影！分裂细胞比例增加了约6倍。说明即使细胞已经显露出衰老疲态，只要二者能正确结合，就能在一定程度上恢复其细胞活性与增殖潜能。

这背后机制，是因为PSGL-1能降低HSCs中p-ERK1/2的磷酸化水平（ERK信号通路与细胞增殖、应激反应有关，其活性降低有助于HSCs维持静息态），同时增加p-STAT3的磷酸化水平（与细胞存活和自我更新有关）来调控HSCs的状态。

一降一升之间，PSGL-1就实现了对 HSCs 状态的精细平衡与优化。

坏的一面？

情况一：P-选择素多，PSGL-1不足（常见于衰老环境）

一个残酷的现实是，骨髓中PSGL-1含量会随着衰老而减少，这就造成了“僧多粥少”的尴尬局面——P-选择素即使在HSCs上高表达，也会因为缺乏足够的PSGL-1配对，无法有效激活下游信号。此时，P-选择素的增多就会与衰老过程的加速和功能缺陷紧密相连。

图注：随着衰老，不同细胞中PSGL-1的表达下降

情况二：完全缺失P-选择素，HSCs会直接提前衰老！

鉴于 P-选择素过表达会导致 HSCs 衰老，一个自然而然的推论是，敲除 P-选择素基因，应该会产生相反的、有益的效果吧？就算不能变年轻，起码也该是恢复正常？

但实验结果却呈现出令人意外的、截然相反的现象：有多个已知的 HSCs 衰老标志性基因，在P-选择素敲除的 HSCs 中出现了异常的表达模式，它们并未显示出年轻化特征，反而与正常的衰老的HSCs基因表达谱高度一致。

图注：在衰老HSCs中通常会下调表达的基因，在敲除HSCs中的表达水平会更低！

而移植50个不同的HSCs至受体鼠体内时，敲除P-选择素基因的HSCs完全无法竞争过正常 HSCs，其在外周血中的嵌合率极低，在8周后几乎检测不到（移植过程本身对细胞是一种压力，而竞争能力强的HSC更能抵抗这种压力，存活下来并发挥功能）。

单独移植呢？缺陷同样明显——造血重建能力远差于正常HSCs（共移植200个）。说明P-选择素的缺失，会引发HSCs功能的严重受损与提前衰竭。

简而言之，在HSCs衰老的局面中，我们并不能由简单的好/坏去定义P-选择素，到底是力挽狂澜，还是雪上加霜，还取决于它是否能与其配体PSGL-1正确互作，以及细胞所处的整体微环境状态。

三句话总结：

P-选择素高表达 + PSGL-1不足（衰老环境） → 加速HSCs衰老。

P-选择素 + PSGL-1有效结合 → 延缓/改善HSCs衰老相关的表型。

缺乏P-选择素→ HSCs提前衰老。

了解了P-选择素对HSCs的影响，下一步就得琢磨该怎么去调节它了，那该怎么做？在想具体招数前，先来看个有意思的现象：

当将衰老的HSCs移植至年轻小鼠的骨髓微环境中后，这些衰老细胞的基因表达模式发生了积极的变化，许多与衰老相关的基因（包括编码P-选择素的Selp基因）表达水平得到恢复，炎症相关的信号通路也被抑制。

这下算是抓住重点了！所以未来的研究方向，也可以集中在将PSGL-1信号通路作为改善衰老骨髓微环境与HSC功能互作失调的关键枢纽，比如通过增强PSGL-1信号，改善HSCs衰老表型，协同改善二者状态。

图注：补充PSGL-1能部分逆转HSCs的衰老表型

当然，在具体的干预手段问世之前，我们能做的就是打好健康骨髓微环境的基础。比如充足的钙质和维生素D[5]。

而前者包括乳制品、鱼类、豆腐等等，维生素D则可以从油性鱼（鲑鱼、鳟鱼、金枪鱼、鲭鱼）中获取，当然，还有个最好的办法……晒晒太阳！

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参考文献

[1] Yang, D., Skinder, N., Kao, Y. R., Chen, J., Thiruthuvanathan, V., Flohr Svendsen, A., Zhang, C., Dethmers-Ausema, B., Weersing, E., Maryanovich, M., Will, B., & de Haan, G. (2025). Aberrant engagement of P-selectin drives hematopoietic stem cell aging in mice. Nature aging, 10.1038/s43587-025-00880-8. Advance online publication. https://doi.org/10.1038/s43587-025-00880-8

[2] Christensen, J. L., Wright, D. E., Wagers, A. J., & Weissman, I. L. (2004). Circulation and chemotaxis of fetal hematopoietic stem cells. PLoS biology, 2(3), E75. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0020075

[3] Tvaroška, I., Selvaraj, C., & Koča, J. (2020). Selectins-The Two Dr. Jekyll and Mr. Hyde Faces of Adhesion Molecules-A Review. Molecules (Basel, Switzerland), 25(12), 2835. https://doi.org/10.3390/molecules25122835

[4] McEver R. P. (2015). Selectins: initiators of leucocyte adhesion and signalling at the vascular wall. Cardiovascular research, 107(3), 331–339. https://doi.org/10.1093/cvr/cvv154

[5] Domingues, M. J., Cao, H., Heazlewood, S. Y., Cao, B., & Nilsson, S. K. (2017). Niche Extracellular Matrix Components and Their Influence on HSC. Journal of cellular biochemistry, 118(8), 1984–1993. https://doi.org/10.1002/jcb.25905