肠道菌群竟是大脑“破防”元凶？菌群失调或引发脑屏障泄漏危机，加速大脑衰老！

大家听过“泡泡男孩”吗？这个称呼来自一位美国小男孩大卫·维特。由于出生就患有极罕见的免疫系统疾病，大卫随时可能会因外界环境中的细菌或病毒感染而死亡。于是从出生起他就生活在一个完全无菌的塑料“泡泡”中，即一个由特殊材料制成的密闭无菌空间里。

图注：大卫·维特（12岁时死于一次骨髓移植后的并发症）

对于大卫这样特殊体质的人来说，外界环境中的细菌和病毒无疑是洪水猛兽。但假如，让一个健康的生物体从出生起就生活在这样一个无菌环境中，会发生什么呢？别的不敢说，但派派知道一点：这个生命体的大脑可能会“漏”！

无菌生存，大脑“防火墙”会崩？

2014年，一项由瑞典、新加坡和美国学者联合发表的研究发现，那些从胎儿时期就生活在无菌环境中的小鼠，它们的血脑屏障通透性会变得更高，且在出生后和成年期也是如此[1]。

具体来说，在无菌处理的母鼠怀孕到第16.5天的时候，研究人员观察了它们体内胎儿的大脑，结果发现事先给母鼠注射的用红外标记的抗体信号（如IgG2b）在其胎儿大脑中广泛分布（即穿过屏障进入了大脑实质），而正常环境下生活的母鼠胎儿大脑中，这些抗体信号则局限在大脑血管内。

在无菌成年小鼠的大脑中，也出现了大分子染料Evans Blue（红色，用于评估血脑屏障通透性）明显扩散的现象。正常情况下，不管是IgG2b抗体，还是染料分子，通常都会因血脑屏障的功能而被限制在血管内，这种扩散现象说明无菌小鼠的血脑屏障的确是出了点问题。

图注：无菌小鼠在胎儿期和成年期均表现出血脑屏障渗漏性

那么，血脑屏障“漏”了之后会怎么样呢？

通常，我们的血脑屏障控制着分子和营养物质在循环系统和大脑实质之间的传递和交换，并保证着中枢神经系统的稳态。尽管在一些时候，其通透性变高能帮药物更容易地进入大脑施展拳脚，但更多时候，因无法阻挡有害物入脑，可能会引发神经炎症、痴呆和中风……

图注：血脑屏障图示

所以，血脑屏障变得更通透通常不是啥好事。假如一直养在无菌的环境中，我们的脑子是真的可能会发生内部渗漏！

脑屏障失守，原是肠微生物缺了席

不过，无菌小鼠这种大脑内部“渗漏”的现象也非凭空产生，而是有其背后原因。

考虑到大脑血管密度和周细胞（一种包裹在血管周围的细胞，与脑屏障完整性有关）覆盖因素可能会对血脑屏障通透性产生影响，研究人员采用不同的方法（如对周细胞的细胞表面标记物CD13进行免疫荧光染色）探究了血脑屏障通透性变高的潜在原因。

结果发现，大脑血管密度和周细胞覆盖在无菌小鼠与正常小鼠间并无差异。

图注：血脑屏障通透性升高不是大脑血管密度差异造成的

于是研究者又想到：那有没有可能，无菌小鼠血脑屏障通透性变高，就是缺少肠道微生物导致的呢？毕竟，我们的肠道微生物主要是从外界环境中所获得的（如母乳喂养、空气等）。

这一推测马上得到了验证。当对无菌小鼠进行肠道微生物移植、单菌定植（定植丁酸梭菌和拟杆菌）及口服丁酸钠处理后，它们的血脑屏障通透性显著降低了，这表明肠道微生物及其代谢产物才是维持血脑屏障健康的关键。

图注：对无菌小鼠进行菌群“赋予”，它们的血脑屏障通透性获得改善

进一步研究发现，肠道微生物对血脑屏障的作用与大脑内皮紧密连接蛋白的表达有关。

血脑屏障的完整性部分由大脑血管内皮细胞间的紧密连接来维持。这些紧密连接就像“密封条”，能防止有害物质从血液进入大脑。主要的紧密连接蛋白有ZO-1、occludin和claudin-5等。这些蛋白的表达减少，可能使血脑屏障的通透性增加。

研究发现，肠道微生物缺乏时，小鼠大脑中occludin和claudin-5蛋白的表达显著减少，导致紧密连接变得松散，血脑屏障通透性因此增加。而通过菌群移植等手段能增加紧密连接蛋白的表达，使血脑屏障通透性升高的现象获得改善。

图注：无菌小鼠大脑中紧密连接蛋白表达显著减少

有意思的是，最近一篇发表在《Journal of Agricultural and Food Chemistry》上的研究中[2]，再次佐证了上面的结论：

研究中，来自柳叶蜡梅中的黄酮类化合物（CsFE）表现出上调紧密连接蛋白表达，降低血脑屏障通透性，进而改善衰老小鼠认知功能的作用。而最后发现，这也与其调节肠道微生物失调的作用有关！

图注：CsFE增加紧密连接蛋白表达，保护衰老小鼠血脑屏障的完整性

具体来说，CsFE能恢复衰老小鼠肠道微生物的多样性，增加有益菌如Akkermansia、Muribaculaceae和Ligilactobacillus的丰度，并影响肠道微生物的功能，尤其是谷氨酸代谢通路，从而对认知相关疾病产生积极的影响。

图注：CsFE能增加衰老小鼠肠道中有益菌的丰度

抗衰明星Akk菌助力大脑认知功能改善（如增强海马区BDNF的表达），想必大家不陌生。如今再看，以Akk菌为代表的肠道微生物对大脑认知的积极影响，与其守护血脑屏障这一关键防线也大大相关！

肠菌乱了，脑袋“漏”了，连锁效应来了

值得注意的是，肠道微生物严重失调或缺失引发的血脑屏障“渗漏”，绝非仅仅是局部的、孤立的问题，而是一个可能触发一系列对大脑健康不利的连锁反应：

首先，肠道微生物失调会引发“肠漏”现象。正常情况下，肠道屏障能阻止有害物质（如炎症因子、细菌、毒素等）进入血液循环。然而，当菌群失调，肠道屏障完整性被破坏后，这些有害物质就会“漏”进血液，引起全身性炎症和氧化应激水平的升高。

而当这些肠道来源的炎症因子和毒素，毫无压力地通过已经破损的血脑屏障渗入大脑时，就会引发神经炎症和毒性，并借由能双向交流的肠-脑轴，促使肠道微生物群进一步失调，从而形成“肠道微生物群失调-神经炎症-大脑衰老”的恶性循环。

图注：肠-脑轴是由多种途径介导的双向交流系统[3]，一荣俱荣，一损俱损

不过，肠-脑轴的这种双向交流机制，也为我们提供了从肠道微生物入手来改善大脑健康的途径。

特别是肠道微生物的代谢产物短链脂肪酸类（SCFAs），在维护血脑屏障方面，除了能增强紧密连接蛋白的表达外，其还被证明能通过降低氧化应激、减少炎症反应和调节组蛋白和非组蛋白的乙酰化等机制对血脑屏障起到保护作用[4]。

而除了短链脂肪酸途径的改善，一个健康的肠道微生态系统还能通过调节免疫系统和神经系统等方式在两者间独特的“高速公路上”为大脑“赋能”。总之，要想大脑老得慢一点，从调养肠道微生物远程着手，不失为一计妙招！

声明 - 本文内容仅用于科普知识分享与抗衰资讯传递，不构成对任何产品、技术或观点的推荐、背书或功效证明。文内提及效果仅指成分特性，非疾病治疗功能。涉及健康、医疗、科技应用等相关内容仅供参考，医疗相关请寻求专业医疗机构并遵医嘱，本文不做任何医疗建议。如欲转载本文，请与本公众号联系授权与转载规范。

参考文献

[1] Braniste, V., Al-Asmakh, M., Kowal, C., Anuar, F., Abbaspour, A., Tóth, M., Korecka, A., Bakocevic, N., Ng, L. G., Kundu, P., Gulyás, B., Halldin, C., Hultenby, K., Nilsson, H., Hebert, H., Volpe, B. T., Diamond, B., & Pettersson, S. (2014). The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice. Science translational medicine, 6(263), 263ra158.

[2] Liu, S., Wang, M., Meng, X., Pan, J., Fang, J., Cheng, W., Zhang, X., & Cheng, K. (2025). Flavonoids from Shiliangcha (Chimonanthus salicifolius) Alleviate Brain Aging in d-Galactose-Induced Senescent Mice through Gut Microbiota. Journal of agricultural and food chemistry, 10.1021/acs.jafc.5c00835. Advance online publication.

[3] Dono, A., Nickles, J., Rodriguez-Armendariz, A. G., McFarland, B. C., Ajami, N. J., Ballester, L. Y., Wargo, J. A., & Esquenazi, Y. (2022). Glioma and the gut-brain axis: opportunities and future perspectives. Neuro-oncology advances, 4(1), vdac054.

[4] Fock, E., & Parnova, R. (2023). Mechanisms of Blood-Brain Barrier Protection by Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids. Cells, 12(4), 657.