为这1立方毫米，他们死磕10年

了解大脑功能的前提是先清楚结构，结构往往是研究功能的基础。

所以科学界非常重视研究大脑图谱，以便系统化解析大脑复杂结构与功能的对应关系。

近期，科学家利用一粒沙般大小的小鼠脑组织样本，首次绘制出哺乳动物大脑的高精度三维图谱。

该图谱精细呈现了8.4万个神经元的形态、功能与活动状态，那些树枝状向外伸展的树突结构通过轴突的长臂传递信息，经由超过5亿个突触连接。图里记录的脑细胞数量多达20万个。此外，我们也会惊叹于如此微小组织内包含的长达5.4公里的神经纤维网络。

编译 | 希区客

上述工作由艾伦脑科学研究所、贝勒医学院和普林斯顿大学主导，是22所科研机构、150名科学家努力近10年所成就的里程碑式壮举。作者团队于4月9日在《自然》发布多篇文章详述了他们的突破性成果。

艾伦脑科学研究所专家福里斯特·科尔曼 (Forrest Collman) 表示：“当你观察这些神经元，看到它们的精细与浩繁，会油然而生一种敬畏感，仿佛仰望着遥远星系。”

这张惊人图谱仅呈现了小鼠大脑完整体积的1/500，但研究团队最终获得了1.6拍字节 (PB) 的数据——相当于连续22年不间断播放高清视频的体量。这项名为“皮层网络机器智能” (MICrONS) 的研究计划已将所有数据公开共享。

构建大脑活动的图谱

为绘制图谱，贝勒医学院的科学家首先通过专用显微镜，连续数日记录实验小鼠视觉皮层 (负责处理视觉信息) 中1立方毫米组织的脑部活动。

研究人员确保小鼠在成像过程中保持清醒并受到视觉刺激，方法是让它在跑步机上运动，与此同时观看包括《黑客帝国》和《疯狂的麦克斯：狂暴之路》在内的多部电影的10秒片段；另外还有摩托车越野赛、无舵雪橇和极限跳伞等极限运动的视频作为视觉刺激素材。

接着，小鼠被安乐死，艾伦研究所的专家将这1立方毫米脑组织切成超过2.8万层切片，每层厚度仅为人类头发丝直径的1/400，并逐层进行成像——之后被重建，合成为一幅图。

艾伦研究所助理研究员努诺·达科斯塔 (Nuno Maçarico da Costa) 表示：“此工作耗时近12个昼夜，切片并非手工完成，而由自动化设备搞定。”

但这个过程对研究者来说也是“压力很大”的。“如果我们预计会连续丢失多个切片，就需要随时停下来，否则整个实验都得重来。”

完成上述工作后，普林斯顿大学团队部署机器学习和人工智能工具，通过切片追踪每个神经元的轮廓，并给神经元着色，从而能使单个目标独立显色可见——此流程叫作“分割” (segmentation)。AI生成的信息需经科学家验证校对 (这方面工作至今仍在进行)。

经过重重努力，各阶段结果最终形成他们所谓的小鼠大脑“连接组” (connectome)，不仅展现特定脑区的组织结构，还揭示了不同细胞类型的协同机制。

普林斯顿大学神经科学所专家承现峻 (Sebastian Seung) 指出：“连接组标志着脑科学的数字化转型开端。只需敲几下键盘，就能搜索海量信息，只需几秒钟，就可获得有用结果。有些信息放过去可能需要做完一整个博士课题才拿得到。这就是数字化转型的力量。”

艾伦脑科学研究所副研究员努诺·达科斯塔博士在电子显微镜实验室开展工作

难以完成的挑战？

像MICrONS项目这样精细地绘制大脑图谱，过去一直被学界视为不可能完成的任务。

DNA双螺旋结构的发现者之一弗朗西斯·克里克 (Francis Crick) 在1979年《科学美国人》(Scientific American) 杂志中写道：“做不到的事儿就是做不到的，比方说呈现一立方毫米脑组织的精确连接图谱及其所有神经元放电方式。”

小鼠大脑连接组的研究以针对更小生物的类似构建为基础：秀丽隐杆线虫的连接组完成于2019年；2024年，科学家于公布了果蝇大脑中所有神经元的图谱。

1立方毫米的小鼠大脑约是果蝇完整大脑的20倍，而且复杂程度远非后者可比。现在我们已实现克里克口中的不可能，而下一个目标，是在不久的将来绘制小鼠完整大脑的连接组图谱。

科尔曼如此说道：“目前来看的确不可行，但每个人都清楚如何突破技术障碍。希望三四年以后，大家能异口同声——这完全能实现。”

但他同时也强调，若要以同等突触分辨率绘制人类大脑连接组，其中难度是指数级增长的。

“人脑体积是小鼠的1500倍……会出现一系列技术和伦理层面的挑战。”

艾伦研究所脑科学高级研究员克莱·里德 (Clay Reid) 表示，虽然难以追踪突触连接，但绘制人类全脑轴突图谱或许可行。至于说在突触层面重建整个人类大脑连接组，那就太遥远了。”

艾伦脑科学研究所高级研究员克莱·里德(右)和华盛顿大学博士生蕾拉·艾拉巴迪(Leila Elabbady)正在检查MICrONS项目的数据

研究阿尔茨海默症的新方式

哈佛大学分子与细胞生物学系的助理研究员玛丽拉·佩特科娃 (Mariela Petkova) 博士和博士后研究员格雷戈尔·舒克内希特 (Gregor Schuhknecht) 博士表示，关于大脑新皮质的研究总令人兴奋，因为正是这个区域使哺乳动物的大脑有别于其他脊椎动物。

二人此前合著文章指出：“研究人员之所以关注那里，是因为它通常被视作高级认知的中心，在感觉知觉、语言处理、计划和决策中发挥关键作用。”

这份三维图谱的渲染图精细描绘了超过5亿个突触的结构

“值得注意的是，这些看似不同的功能是通过同一套机制实现的。这套架构的修改版本存在于所有哺乳动物的所有皮层区域。”

实验室小鼠已被广泛用于人类疾病研究。更深入地理解小鼠大脑形态和功能，将有助于科学家以更多新视角和新方法研究阿尔茨海默病、帕金森病、自闭症和精神分裂症等涉及神经传导异常的人类脑部疾病。

资料来源

[1] Scientists reveal advance in brain research once thought impossible

本文经授权转载自微信公众号“世界科学”，原标题《他们竟花10年死磕这1立方毫米的组织…》。

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