陈良怡：看见生命力！生命科学研究的范式转变

陈良怡

北京大学未来技术学院分子医学研究所博雅特聘教授、博士生导师

多模态跨尺度生物医学成像设施装置 II 负责人

北京大学国家生物医学成像科学中心副主任

刚出生的时候，我们什么都不知道，通过眼睛来看这个世界的。换句话说 看见这件事情，是对于我们去感知外界非常重要。所以很自然，我们去发明器械。

比如说望远镜，我们去看世界中极大的这些天文的星体，我们也去发明各种各样的超级的显微镜，让我们看得更清楚，看到自己这里面的细胞。当我们能看到世界和极大和极小的两个极端的时候，我们偶尔也会发现，他们虽然在很不一样的尺度上，但是你看到它很类似。

比如说我们在这里，左边看到的是一个银河，右边看到的是一个人脑里面的神经细胞连接在一起，而且它们的数量也非常有意思的非常类似。婴儿出生的时候有1000万个神经元，这1000万个神经元的数量，也是银河中所有星体在一起的数量。所以要看到这样浩瀚宏大的世界，我们就需要有特别的工具。

我也很高兴的告诉大家，在上个月的时候，我们的看极微观的多模态跨尺度，生物医学成像设施，也通过了国家发改委的验收，这也是世界上第一个跨越了宏观、界观、微观的10个空间尺度和10个时间尺度的重大科学设施。

它是一个什么样的设施呢，我们希望它是一个生命的观象台，换句话说，我们希望在这样的一个观象台里，以前所未有的方式去融合光、声、电、磁、核素等等，还要把这些信息和计算结合在一起，让我们能看得更清楚。

我们有一种理念是，当我们看得越仔细的时候，我们就能够看到这个世界的万物的本质。是这样的吗？我们感觉好像是这样的，为什么会是这样的一个（理解），大家为什么会这么样想？

实际上物理学家卢瑟福，在1911年呢，提出来了这样一个原子论，就是原子的中心存在着一个原子核。基于这一条理论简单的来说，标准模型就是我们去理解，万事万物都可以分解成基本粒子。换句话说，我们现在看到的所有的东西，可以分解成最基本的粒子，然后把它叠加在一起 就得到了本身。这是物理学上说的，在生命科学上也有一个非常有名的，叫中心法则。生命的中心法则是什么呢，就是说信息从DNA到RNA到蛋白，信息是这样流动的，一旦到了蛋白就不可逆。如果我们把这两条结合在一起，如果我们把它分解成生命的最基本的单元，那就是DNA信息存储在这里。所以我们只要知道，所有的DNA，这些分子的变化，我们就知道了生命的所有的活动的过程了，这就是20世纪最成功的这种还原论，我们把它拆解成事情的叠加。

通过这种还原成分子的研究，人们解析了很多疾病的致病机制。比如说很多的单基因遗传病，比如说地中海遗传病，比如说肌肉萎缩症等等的。有7000多种遗传罕见病，我们都可以把它归结成某一个基因的突变，还有很多的疾病是跟染色体异常有关的，甚至对于很多的复杂疾病。比如说老年痴呆症、自闭症、肿瘤、糖尿病，我们也可以找到某些基因，它发生突变以后，这个疾病会发生。

在这我想提醒大家注意的是，以糖尿病为例，真正能够找到某一个基因突变，导致这个疾病发生的，只是占整体的沧海一粟，只有1%~5%。

首先糖尿病是一个非常严重的，人民的健康问题。2021年的时候，全球有5.29亿的糖尿病患者，咱们中国也有1.4亿。那么这一年糖尿病导致的全球的卫生支出它的费用是9600亿美元，我们国家来说是6200亿人民币。那么它导致的死亡，在那一年是160万人死亡的直接原因，如果不算直接原因，它也会导致心血管死亡和肾病的死亡，它是个并发症。

对于我们来研究科学的来说，我们知道这个疾病它影响很重要，我们想理解这个过程，首先我们要理解血糖是怎么来的。当我们吃了饭以后，我们的食物在我们的胃和肠道消化以后，变成葡萄糖，这个葡萄糖会经过我们的血管输送到我们的全身，给我们的大脑身体来提供使用。那么当这个血糖升高的时候，怎么样控制它？

在胰腺里面有一类的细胞，叫做胰岛β细胞，它能够感受到这个糖的升高，然后分泌胰岛素，这个胰岛素会作用在你的肝脏、你的脂肪、你的肌肉，告诉你的身体说血糖升高了，你们现在把多余的糖收集回来，这样血糖就降下来了。

值得一提的是，在你的体内只有这一种唯一的胰岛素，它是可以降血糖的。

我们的胰腺是这样的一个结构，在这个胰腺里面有一个器官叫胰岛。一个人的胰腺里有100万个胰岛，我们把它放大开来一看，它是由很多种细胞，主要是4种构成。红色的是β细胞，绿色的是α细胞，蓝色的是δ细胞，比较少，还有一些其他的细胞。

当我们的血糖升高的时候，发生什么事呢？这儿横轴是时间，纵轴是我们测量到的胰岛素分泌。当血糖升高的时候，在正常的人里面，我们看到了胰岛素是一个快速的第一相和慢速的第二相。当二型糖尿病的病人，我们去测量它的时候会发现这个快速的第一相没有了，所以胰岛素不仅仅是二型糖尿病。不仅仅是肥胖或者胰岛素抵抗，更重要的一个原因是它胰岛素分泌不及时。

为什么这么说呢？因为之前做过这样的一个实验，在非常肥胖的糖尿病病人，你去做一个胃肠转流的手术，这个时候做完手术，两周以内这个病人肥胖是依旧的，胰岛素抵抗是依旧的，但是血糖很神奇的就恢复正常了。如果这个时候你去测量，你就会发现第一相回来了，所以这样的一个第一相，它分泌的快和慢是很重要的。

一个科学的发现，实际上是一个漫长的过程。1960年的时候，美国科学家Berson发明了一个方法，用一个免疫的方法，可以去测量血浆中的胰岛素。

当1968年的时候，Grodsky教授提出了一个理论，这个快的是因为有一群的胰岛素，它准备好了，你一给刺激它就马上就能走掉，慢的是它慢慢的过来的这个过程。

但是这个理论你是没有分子，你不知道它怎么做，因为我们需要把它进一步分解。

1991年的时候，Erwin Neher教授获得了诺贝尔奖，他的工作是说，我现在可以把这个器官上的，每个细胞分离出来，我可以去记录这个细胞上的单个的离子通道，甚至是单个的囊泡的分泌，这个细胞上他就看到说，我发现这里面有两群的囊泡，有一群离的细胞近，有一群离的细胞膜远，它们的分泌是快慢的。

2000年的时候，牛津大学的Patrik Rorsman教授，把这个理念用到了我们刚才说的胰岛β细胞上。他去做实验，是不是因为这两类不同的囊泡，介导了快速的和慢速的分泌的过程。他有了这个想法以后，他就说那我们去找到那个分子，是不是能够阻断它呢？

基于这一些证据，在2005年的时候，大家认为两相分泌的机制，我们已经很清楚了，这个领域没有什么好做的了，但是这个理论真的对吗？

在十年前我们开发了一个方法，第一次让我们可以在整个胰岛里面，我们既看到一个个闪烁的星星，就是囊泡的分泌。还有这个细胞，还有整个胰岛，我们一下子同时看到了这三个不同的层面。我们可以看到在葡萄糖刺激的时候，闪烁的像星星一样的胰岛素的囊泡的分泌事件。

在这个过程中，2014年的时候诺贝尔化学奖给了这个超高分辨荧光显微镜，就是让我们看得更清楚。但是之前大家如何能够在活细胞上看到这个过程仍然是一个困难的难题。

在过去的十年内我们开发了我们自己的国产的超级显微镜，我们可以在活细胞上。比如说这看到的是细胞内的你的这个能量产生的线粒体，你看到它动态的。这是细胞里面的房子的骨架，这个是细胞内的内质网和线粒体，我们甚至可以在活的老鼠上看，它的里面神经元的结构是什么样子。当我们看得更清楚的时候，我们这个过程实际上是，我们虽然是在做生物学的问题，但是在某种意义上我们也变成了一个物理学家和显微镜的开发者。因为要解决我们的这个核心问题，有了这些以后，我们就可以看得更清楚，看得更全面。

我们可以同时用4种颜色看到，比如说钙离子，这是用绿色的闪烁的，红色的一个个的囊泡的分泌，黄色的就是我们刚才说的，线粒体提供能量的，然后黑色的代表细胞里面的细胞核。

那么我们做这样的一个实验，我们做一个下午的实验我们就会产生几十个g的数据 上百g的数据。

接下来一个很自然的问题就是说，我看见了，我能够量化它吗，我能够分析这个现象吗？所以这也是一个历经了十年的非常曲折的算法的开发。我们又从生物学家，变成了一个计算机算法工程师，这样我们才能够真正的把这个生命现象分析清楚，分析清楚了以后，我们的新的方法和传统的方法，不一样的在哪里呢？不一样在于我们现在不仅知道了胰岛素分泌的总量和动力学是怎么样，我们知道它在哪个时间和哪个空间分泌出来。

这里面的不是每个细胞都是一样的在工作的，那你怎么去定量化这件事情呢？我们口说无凭，做科学我们第一是客观。那么我们在这就做了这样的一个分析，这个时候就来到了一个非常有意思的一件事情。

就是在胰岛里面存在着一少群的β细胞，40%的β细胞贡献了80%的胰岛素分泌。换句话说跟咱们人群是一样的，就是一少部分的人干了一大部分人的活。我们发现这个现象非常非常的有意思，但是它是随机的吗？是不是你今天刺激一下它是这些或者换句话说大家是轮班干活，还是老是那些人在干活呢？

所以我们就给它了两轮的刺激，每一轮我们都看哪些细胞在干活。我们很神奇的发现，干活的细胞总是在干活，不想干的老是不干！

胰岛其实是一个小社会，它这里面不仅有它自己的β细胞，它还有α细胞还有δ细胞。其中这个δ细胞最容易被大家忽略，因为它的数量很少，但是我们发现，它反而可能最重要，它可能是司令官，为什么呢？因为δ细胞会分泌一种激素，叫做生长抑素，它会抑制β细胞，也可以抑制α细胞。

所以我们可以去做这样一个实验，我们去加一个药，去模拟抑制δ细胞的效果。你会发现，你看加了药以后第一相就增加了，在某种意义上说，这种不干活的，是因为受到了它旁边的坏的影响，δ细胞的抑制的作用。我们就得到了一个信息，之前大家可能不太知道的，就是两相分泌这件事情，是一个生理过程，它不能够被在细胞水平上的，敲减实验所完整的描述。

对于胰岛来说，它也是一个小宇宙，我们用成像可以看到这里面不同的细胞的相互作用，它们的相互作用很重要，来控制了这个胰岛素分泌和两相调控。胰岛素两相分泌对于糖尿病很重要的二十年来的一个全新的机制。

我们的这个工作也入选了《Nature Reviews Endocrinology》（《自然评论内分泌学》）去年的年度胰岛研究。

那么我在这儿给大家展示的，这只是一个例子，糖尿病是一个复杂的疾病。其实你要看中国的东方的古典的智慧，生命是一个整体，世界是一个整体，阴阳相互作用。

如果我们回到西方的哲学上面，实际上在三个世纪之前，康德就说过生命是很多部件的叠加，它的功能同时取决于个体和整体的叠加的形式，相互作用的形式，生命是一个整合的远离平衡态的复杂的系统，

在某种意义上来讲，一个细胞就是一个10微米的小宇宙，一个大脑是一个1.5千克的小宇宙。一个人体是1个我们可以爆发的人体的小宇宙，在这些10个数量级的空间尺度和时间尺度上，它还叠加了很多的分子信息，包括转录组，包括蛋白组，包括代谢组，每一种组学都有几万个分子。

在这个意义上来讲，生命是最复杂的物质信息和能量相互作用的系统

今天的生命科学，其实和很多人想象中的不一样，它不仅仅只是一个穿上白大褂，去做老鼠的实验的一件事情。在某种意义上来讲，我们的研究范式从自由探索提出一个假说，然后去实验求证，要迁移到一个基于数据驱动，基于人工智能为新动能的这样的一个范式的转变。从还原论定性的研究变成一个整体和定量的研究。

这是斯坦福的Stephen Quake教授提出了这个理念，我们要把人工智能和成像结合在一起，我们要去打造一个数字细胞。这个数字细胞不是一个物理上的一个简单的一个拷贝，不是一个复印式的拷贝。我们希望重建生命的动态的变化，我们希望揭示在生理和病理过程中，它们在不同的尺度上的机制，我们希望去量化理解生命的本质的规律。

回到我们的多模态跨尺度的这样一个大设施，一个月前我们刚刚验收通过了，这是我们的这样的一个具体的一个设施的样子。在中间有这样的一栋楼，这是它的形状，实际上是一个细胞，中间的这栋楼是细胞核。如果你们有机会走到这个楼上，你会从这个角度看，这是一个天窗，但是它设计的理念是一个眼睛。

我们希望这样的一个理念，是说在这样一个大设施里面，这是一个生命之眼，我们可以看见生命力。看见生命力的意思是说，不仅是看到极小极微观的这些分子，我们更希望看到的是在不同尺度上它们相互动态作用的这样一个过程。

谢谢大家！