抗精神病药中的青霉素-氯丙嗪

现在大家把精神病看作一种需要治疗的疾病，精神病患者和其他疾病患者没有本质区别。但在在古代，精神病患者在大多数地区是被认为是由于恶魔附身或因罪恶被神灵处罚所致。因此，吊打、放血、禁食、浸水、单独囚禁和颅骨钻孔等手段曾被广泛用于精神病人的治疗，这样往往使得病情进一步恶化。国内在上世纪还报道家人听信神汉，把精神病患者放在蒸笼中加热“治疗”，结果造成病人被蒸死的惨剧。

18世纪时，欧洲的启蒙运动预示着精神病治疗到来。法国医生P·皮内尔(Philippe Pinel)（1745-1826年）探访私人监禁的精神病患者，并就自己的观察结果撰写文章。皮内尔摒弃了长期流行的精神疾病与恶魔附身的等式，认为精神疾病是过度暴露于社会和心理压力的结果，在某种程度上是遗传和生理损伤的结果。在1798的《疾病的哲学分类》中，他区分了各种精神病，并描述了幻觉、戒断和各种其他症状等现象。1792年，他成为巴黎Bicêtre的首席医生，并通过取消对患者的监禁进行了第一次大胆的改革，其中许多患者已经被监禁了30到40年。1795年，当他成为Salpêtrière医院的院长时，他也为那里的女患者做了同样的事情。

                                                                          1795年，皮内尔在Salpêtrière医院释放了精神病患者

随后，人类尝试采用一些药物，例如鸦片、颠茄衍生物、巴比妥酸盐、抗组胺药物和水合三氯乙醛对精神病进行治疗；还有人开发了如电惊厥治疗法，以及由高热、美噻唑和胰岛素诱导的休克疗法。奥地利神经学家J·W·冯·尤雷克(Julius Wagner von Jau-regg)发明了在病人体内引入疟疾的热休克疗法并于1927年获得诺贝尔医学奖。此外，E·莫尼茨(Egaz Moniz)1936年发明了前脑叶白质切除术来治疗精神分裂的器官综合征，他在1949年因此获得诺贝尔医学或生理学奖。E·莫尼茨的获奖成了诺贝尔奖历史上备受争议的一件事。很多人指责他是屠夫，滥用不成熟的技术是上万人变成了没有任何情感反应的傻子。

                                                                             备受争议脑白质切除术

除了手术治疗精神病，治疗精神病药物的开发也在持续。但氯丙嗪的发现却是起源于抗组胺药。1937年Daniel Bovet在巴黎的巴斯德研究所合成了一些效果不错的抗组胺药物，但是这些抗组胺药物毒性太大了。1944年，一个由罗纳普朗克公司(Rhone-Poulenc)实验室的化学家Paul Charpentier领导的小组开始了系统地寻找更安全的抗组胺药物。最终.他们成功地合成了抗组胺药物异丙嗪，并将其上市。该分子式是一个有趣的两个基本单元的复合化合物，一个是抗帕金森氏症的吩噻嗪单元，另一个是和抗组胺试剂有关的二胺侧链。与其他大多数抗组胺试剂一样，异丙嗪对中枢神经系统也有副作用，这种副作用是一种较温和的安定作用。

                                                                                                           异丙嗪盐酸盐结构式

法国军医Henn Laborit正在寻找一个对中枢神经系统作用更强的化合物用以治疗手术后的休克。他发现病人应用异丙嗪之后情绪发生了很大变化，显得平静，放松（镇静、嗜睡作用），即使是做了大手术也不那么痛苦。于是，异丙嗪及类似化合物替换了手术前使用的巴比妥及手术后使用的吗啡。由于患者处于中枢抑制状态，手术过程中麻醉药的用量也减少了。由此，Henn Laborit发表了自己的论文。这篇论文都是临床观察记录！居然连一个数据都没有！而这样一篇没有任何数据的论文，竟然很快就被罗纳普朗克公司看到了！于是，公司立即着手将抗组胺药物转向开发作用于中枢神经系统的药物，因为这个市场应该具有更大的潜力。敏锐的观察能力和市场判断力对企业极其重要。

Paul Charpentier开始研究如何提高异丙嗪对中枢神经系统的“副作用”。基于构效关系研究，1950年12月合成了一个氯代的化合物RP-4560(就是后来的氯丙嗪)。氯丙嗪的分子结构和异丙嗪只有细微的差别。氯丙嗪多了一个氯原子并且侧链上也有小小的差别。

                                                                  氯丙嗪盐酸盐结构式，和异丙嗪盐酸盐结构式很接近。

                                                                                 主持合成异丙嗪和氯丙嗪的Paul Charpentier

1950年底，罗纳普朗克公司的药理部门的主任Simone Courvoisier收到了一份氯丙嗪样品用以测试。她注意到老鼠服用氯丙嗪后变得“冷漠”:原本听到铃声会爬上绳子的老鼠再听到铃声居然无动于衷。Simone Courvoisier发现氯丙嗪不但有很显著的镇静作用，而且毒性很低。

                                                                           首次进行氯丙嗪动物实验的Simone Courvoisier

在法国巴黎圣安妮医院的两个精神病学家Jean Delay和Pierre Deniker指导下，对其进行了进一步的临床试验。服用氯丙嗪的病人同样变得“冷漠”。更重要的是，氯丙嗪减轻了精神病患者的幻想和错觉。氯丙嗪于1952年12月在法国上市，商品名Largatil。Largatil字面意思为“效果显著",这是因为氯丙嗪可以抑制大部分中枢神经系统的活动。它是第一个发现效果优于鸦片的传统安定药。

精神病学家Jean Delay

                                                                               精神病学家Pierre Deniker

罗纳普朗克公司和商业伙伴Smith,Kline & French制药公司(葛兰素史克公司的前身)一起于1954年将氯丙嗪打入美国市场，商品名为索拉嗪 thorazine。顺便讲一下，罗纳普朗克公司是现在的药业巨头赛诺菲·安万特集团（Sanofi-Aventis）的源头之一。

                                                                                    索拉嗪的广告，那个大眼睛比较惊悚

上市后的8个月里就有多于200万的病人服用了氯丙嗪，这直接导致了精神病医院80%的住院患者出院。1994年诺贝尔经济学奖得主数学家J·纳什(Jost Nash)（《美丽心灵》男主角原型），在1958年被诊断患有精神分裂症的时候，医生给他服用了索拉嗪，这很容易使他镇定，不然纳什有可能活不到1994年获奖。索拉嗪是精神病药理学革新的一个巨大推动力。中国在50年代末也开始使用氯丙嗪，氯丙嗪及其制剂在1963年就被收录在中国药典中。

                                                                            50年代在美国销售的100mg的索拉嗪栓剂

                                                                                       1965年国产氯丙嗪片

1972年，也就是氯丙嗪上市19年后，Paul Greengard实验室首次发现氯丙嗪的作用与多巴胺受体有关，由此掀起了多巴胺研究的热潮。氯丙嗪阻断多巴胺受体，对大脑内的神经递质进行干预，就可以减轻精神错乱。当然多巴胺受体拮抗作用也会引起一些副反应。

在氯丙嗪出现前，人们认为疯了就是疯了，就是废人了。有了氯丙嗪，近75%的急性患者可以重新融入社会，参加工作，正常生活。慢性患者也有相当一部分的病情得到了控制。氯丙嗪开启了药物治疗精神疾病，让病人恢复社会功能的新时代。

自1952年氯丙嗪发现以后，抗精神分裂症药物又经历了两个非常重要的里程碑式时代：1989年获FDA批准上市的氯氮平(非典型抗精神裂症药物)及1993年问世的利培酮(新型非典型抗精神裂症药物)。

2023年8月11日，美国化学会旗下C&EN在庆祝其成立100周年的特辑中对过去100年中5种具有里程碑意义的新药进行了回顾，氯丙嗪和青霉素、避孕药、抗病毒疗法、伊马替尼被列入其中。

老药氯丙嗪现在已经不是一线药物，但氯丙嗪及其制剂在还被收录在2020年版中国药典中。国产氯丙嗪原料和制剂（片剂、注射剂）共有174个批文，还有7个是氯丙嗪异丙嗪注射液。两个结构类似的老药还在继续为人类的健康服务。