美国新冠患者服用辉瑞药物后频现病情反弹，官方否认病毒发展出耐药性

被“治愈”后复阳：美国新冠患者服用辉瑞药物后频现病情反弹，官方否认病毒发展出耐药性

原创 科研圈 科研圈 2022-06-03 18:42 发表于北京

图片来源：Pixabay

来源 STAT、The Atlantic 等

报道 科研圈

美国辉瑞公司（Pfizer）研发的口服新冠药物 Paxlovid 从去年冬季登场以来，就被很多人认为能给这场疫情带来变局。该药物可将患者住院和死亡风险降低 89% 的数据令其迅速登上了全球多国的治疗处方：截至 2022 年 2 月，美国、欧盟、英国、加拿大、以色列、韩国、新加坡、中国等多个国家和地区均已批准 Paxlovid 进入临床使用。以美国为例，过去两个月 Paxlovid 处方数量从每周 2.7 万份攀升至每周 18.2 万份，政府与辉瑞达成的订单总量高达 2000 万个疗程。

但随着药物的普及，人们发现一些本应被 Paxlovid 治愈的新冠患者出现了病情反弹和核酸/抗原检测复阳。STAT 的报道称，有些患者的反弹是无症状的，有些患者伴随有症状复发，还有人甚至比之前更严重。更糟糕的是，这些本应痊愈的患者复阳时大多已经结束了隔离状态，很容易造成病毒的新一轮传播。

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对于这种令人担忧的情况，辉瑞方面回应称其 Paxlovid 临床试验中患者的反弹率只有 1% ~ 2%，并且这一比例是将用药组和对照组的反弹案例合并起来得到的数字。但这和临床医生实际感知到的程度并不匹配。《大西洋月刊》（The Atlantic）的报道称，不少临床医生和使用过 Paxlovid 的患者认为反弹率远不止 2%。然而，美国政府目前没有在任何公开数据库中跟踪反弹案例。

该报道称，加利福尼亚大学旧金山分校（UCLA）的医学系主任 Bob Wachter 尝试利用推特调查用药后反弹的实际情况，结果发现在报告自己服用过 Paxlovid 的受访者中有 45% 经历了复发。Wachter 指出在社交媒体开展的调查并不可靠，但他仍猜测实际的用药后反弹比例约为 10%~20%。

针对这类“反弹”案例的文献报告则更加稀少。在 5 月 23 日发布的一项未经同行评审的预印本研究中，来自美国哥伦比亚大学（Columbia University）和波士顿医疗保健系统的学者记录了 10 例接受 Paxlovid 治疗后反弹的新冠患者。报告显示，大多数患者在 Paxlovid 的 5 天疗程结束后迅速恢复，病毒抗原或核酸检测转阴，但 2-8 天后出现反弹，表现为感冒样症状，部分患者表现出疲劳和头痛。尽管这 10 名患者在未经其他抗病毒治疗的前提下再次康复，但其中 2 名患者仍然在复发期间将病毒传播给了他人：一名患者在没有任何症状的情况下感染了自己 6 个月大的孙子，另一名患者在 Paxlovid 治疗结束的 3 天内感染了 2 名家庭成员。

研究者表示，他们排除了患者二次感染的可能，也没有迹象表明新冠病毒已经产生了针对 Paxlovid 的抗药性。另一份来自加利福尼亚大学圣迭戈分校（UCSD）的病例报告也否认了“新冠病毒产生耐药性”这个最令人担忧的可能。研究人员分析了复发患者体内的病毒基因组，发现病毒蛋白酶——Paxlovid 的作用靶点——并未产生新的突变。他们还将患者体内的病毒在实验室中进行了培养，发现这种药物仍然能够在体外环境中成功中和病毒。

那么，究竟是什么原因造成了本应痊愈的患者体内的新冠病毒“卷土重来”？

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一种常见看法认为，这可能是因为 Paxlovid “过于有效”了。它会在新冠病毒触发人体全套免疫系统警报前就将大部分病毒消灭，这时特异性的 B 细胞和 T 细胞都没有形成，但仍有一小部分病毒存活了下来。一旦这些患者结束用药，这些幸存的病毒就能够在没有形成特异性免疫的患者体内重新繁殖。

此外，一项近期发表在《自然》（Nature）的研究显示，与德尔塔和原始毒株相比，奥密克戎感染后引发的机体免疫反应相对较轻，这或许意味着感染者需要更长时间才能够产生足够多的中和抗体以及活化 T 细胞，这种相对独特的免疫过程可能也造成了部分影响。

但是，这不能解释为何辉瑞的临床试验中经历过反弹的患者只占极少数。有研究人员指出，临床试验和现实世界中的用药人群的免疫状态以及所面对的毒株种类均存在差异：辉瑞的临床试验纳入的是未接种疫苗、符合特定高风险标准的被试，并且当时的主导毒株是德尔塔。但 2022 年药物投入使用时，接受治疗的感染者大都已经接种了新冠疫苗，并且此时奥密克戎已经成为了主要流行毒株。

此外，与德尔塔相比，奥密克戎感染者的上呼吸道中病毒载量更高，口服的 Paxlovid 可能没有在相关区域停留足够长的时间来完全清除病毒。

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目前，Paxlovid 的制造商辉瑞和美国政府部门在应对“反弹”的态度上并不一致。STAT 的报道称，辉瑞首席执行官 Albert Bourla 建议患者增加一个药物疗程，然而美国食品药品监督管理局（FDA）发布的指导意见则相反，告知医生无需为患者加开抗病毒药物。5 月 24 日，美国疾病控制和预防中心（CDC） 发布了首份针对 Paxlovid 反弹的官方指南，表示部分患者再次出现症状可能与他们自身的新冠感染史有关，与是否接受 Paxlovid 治疗或自身的疫苗接种状态无关，并称没有证据显示新冠病毒演化出了耐药性。该指南重申了 FDA 无需继续用药的建议，并提醒复阳患者做好二次隔离。

据悉，美国国立卫生研究院（NIH）正在与辉瑞进行谈判，希望开展疗程更长的 Paxlovid 临床试验，希望观察延长用药时间是否能够降低患者的反弹复阳比例。还有部分科学家想知道如果推迟患者用药时间，多给免疫系统一些反应时间，反弹现象是否还会出现。

Paxlovid 于 2021 年 12 月在美获得紧急使用授权，辉瑞表示 2022 年 2 月中旬至 4 月下旬美国服用该药的患者人数增加了 10 倍。尽管出现了反弹，但医生和研究人员强调 Paxlovid 仍是一种预防住院和死亡的高效药物，在缺乏足够案例和研究数据的当下，不应草率得出结论。美国卫生与公共服务部的官员则表示，正在与 FDA 就是否更改处方说明书进行讨论，但仍建议人们继续用药，医生也应该尽可能为最脆弱人群提供该药。

主要来源：

https://www.statnews.com/2022/05/24/paxlovid-rebound-has-covid-researchers-looking-for-theories/

https://edition.cnn.com/2022/05/31/health/paxlovid-rebound-contagious-study-wellness/index.html

https://www.theatlantic.com/health/archive/2022/05/paxlovid-covid-rebound-pfizer-clinical-trials/638438/

https://emergency.cdc.gov/han/2022/pdf/CDC_HAN_467.pdf

https://www.researchsquare.com/article/rs-1588371/v3

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04865-0