全球首创长效抗HIV药获批上市，中国原研药迈上新台阶

【文/ 科工力量专栏作者 高航】

2018年6月4日，由前沿生物股份有限公司（以下简称“前沿生物”）自主研发的国家一类新药艾博卫泰(Albuvirtide, ABT)获得国家药品监督管理局批准上市。ABT是全球首个抗HIV长效融合抑制剂，前沿生物对该产品拥有全球知识产权。

众所周知，艾滋病(AIDS)全称“获得性免疫缺陷综合征”，是一种由人体免疫病毒(HIV)引发的烈性传染病。而HIV在进入人体之后，从侵入宿主的CD4细胞到复制产生后代需要经历缺一不可的六个步骤。

第一步是识别融合，HIV与宿主的CD4细胞相互识别，HIV把自己的核糖核酸(RNA)注入CD4细胞，完成侵入过程。

第二步是逆转录，成功侵入宿主CD4细胞的HIV的RNA在逆转录酶的作用下将自己逆转录成对应的脱氧核糖核酸(DNA)。

第三步是整合，通过逆转录生成的病毒DNA侵入CD4细胞的细胞核，在整合酶的作用下将自己整合进宿主的DNA当中，成为了宿主遗传信息的一部分。

第四步是转录，那就是已经整合进宿主遗传信息的HIV的遗传信息利用宿主自身的转录机制转录出HIV的RNA，并且合成出HIV需要的蛋白质。

第五步是组装，即HIV 的RNA和蛋白质利用宿主自身的组装机制组装出病毒颗粒的大致雏形。

第六步是修饰，即大致成型的病毒颗粒在蛋白酶的作用下进行局部修建，最终成为完全成型并具有感染能力的HIV病毒颗粒。

基于对HIV复制产生后代的过程的认识，人们针对其中不同的环节开发了不同的药物，目前最常用的抗HIV药物都是阻断第二步逆转录和第六步修饰的制剂，如大名鼎鼎的拉米夫定(3TC)以及替诺福韦(TDF)和齐多夫定(AZT)属于核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)，奈韦拉平(NVP)和依非韦伦(EFV)则属于非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)，而洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)则属于蛋白酶抑制剂(PI)。

由于HIV变异速度极快，极易产生耐药性，本着“发现即治疗”的原则，目前对于AIDS病人的一线治疗手段通常采用NNRTI+两种NRTI的“鸡尾酒疗法”，所用药物主要选择EVF/NVP+TDF/AZT+3TC；如果病人在进行一线治疗之后出现病毒学失败(Virological Failure)，即转入二线治疗，此时通常采用两种NRTI+PI的三联疗法，所用药物主要选择TDF/AZT+3TC+LPV/r。

近年来，随着生物技术和制药技术的发展，采用新机制的抗HIV药物开始出现，如针对整合步骤的整合酶抑制剂(II)多替拉韦钠(DTG)就是一种很有潜力的新药。而由我国自主研发的ABT则是针对HIV侵入CD4细胞的第一步——识别融合而研发的融合抑制剂(FI)，它能作用在HIV外膜的跨膜糖蛋白gp41上，抑制HIV与人体细胞膜的融合，从而阻止HIV对CD4细胞的侵入。ABT的化学本质其实是一种复杂的合成多肽，它的化学式为C202H303N53O72，结构式如下图所示。

事实上，ABT并非第一种融合抑制剂。早在2003年，同样作用于gp41蛋白的恩夫韦地(T-20)就已经获得了美国FDA批准并上市，虽然疗效很好，但T-20进入人体之后的半衰期实在太短，患者需一天注射两次；而且由于AIDS本身就是一种免疫缺陷疾病，病人的免疫功能本来就相对低下，频繁的注射造成的后果就是在使用T-20的病人中注射伤口感染甚至过敏的比例高达98%，因此T-20长期只被用作其他治疗方案产生严重耐药之后的备用方案，并未获得推广。而ABT和T-20最大的不同就是它在进入人体后会迅速和血清白蛋白形成不可逆的共价键结合，不仅实现了长达11天的药物半衰期，也极大的降低了过敏反应发生的可能性。患者只需要在第1、2、3、8天每天注射一次，其后保持每周注射一次的用药频率即可，较低的注射频率也能有效降低患者注射伤口感染或者过敏的发生。而且ABT的化学结构和作用机理也决定了HIV至少要同时出现3个基因突变才能对ABT产生抗药性，而且带有这些基因突变的病毒自身的生存能力也会大幅下降，因此其耐药屏障远高于目前的主流抗HIV药物。

2016年，前沿生物的创始人谢东博士在当年的HIV药物治疗大会上对ABT的III期临床试验结果做了报告。他们将389名接受过一线治疗且病毒学失败(其中80%以上对主流抗HIV药物产生了耐药性，其中5例LPV/r耐药)的HIV感染者随机分为两组，对照组给予主流的二线治疗即三联疗法，试验组（包括3例LPV/r耐药）给予简化方案(ABT+LPV/r)治疗。结果显示，经过48周的治疗，试验组患者病毒载量VL<50 copies/ml的比例高达80.4%，显著优于对照组的66%，且整个试验过程中未检出HIV对ABT的耐药突变。相对于TDF对肾脏负担的加重，ABT并不会导致血清肌酐的明显上升和肾小球滤过率(eGFR)的明显下降，其最常见的不良反应是腹泻以及血液中胆固醇和甘油三酯的偏高，这说明ABT的疗效优于目前的主流抗HIV药物，安全性则至少不低于目前的主流抗HIV药物。

而且ABT还显示出了和其他新型抗HIV药物如DTG联用的潜力，而DTG本身也是一种耐药屏障很高的药物，这对于标准HIV药物治疗普及较早，已经产生LPV/r耐药个体的患者群体来说无疑是一个好消息。

当然ABT也并非完美无缺。由于它是一种合成多肽（其实T-20也是），消化液中的蛋白酶可以轻易导致它的水解，因此ABT口服是无效的，只能静脉注射（前沿生物正在探索皮下注射剂型），这对患者来说当然比口服药品更麻烦一些，而且目前推荐的ABT治疗方案也是需要同时口服LPV/r的。

另外无论是各国的药品监管机构还是WHO，无论是对常见病用药还是大病用药，审批都是十分严格的，因此，目前国家药品监督管理局只是批准ABT作为一线治疗病毒失败之后的二线治疗药物使用，暂时还不适用于新发现的HIV感染者。

但即使ABT有这些不足，仍然有包括瑞士罗氏(Roche)在内的多家国际制药巨头表现出了对ABT商业化的浓厚兴趣。需要指出的是，授权国际制药巨头生产并在合同指定范围内销售不仅能够让研发单位收取巨额专利费，更重要的是因为这些巨头在本国或本地区拥有强大的话语权，这样的授权生产销售有利于打破国家和地区之间的监管壁垒，提升我国原研药的世界声誉和影响力，助力我国从制药大国迈向制药强国。

新药创制关系到广大人民群众的身体健康，是“健康中国”战略最重要的支撑之一，ABT的上市是我国在抗HIV药物研发方面的里程碑，标志着我国原研药的水平迈上了一个新台阶，也为抗击HIV这一全人类共同的事业贡献出了强大的中国力量。