衰老是程序?还是Bug？破解它，就能永生？100 个延寿未解之谜刷屏

编者按

为什么我们会变老？能否让健康寿命更长久？如何找到衰老研究的下一个突破口？

衰老领域的每一个问题背后，都藏着改变人类寿命曲线的可能。

近日，英国伯明翰大学Angelo Talay、João Pedro de Magalhães携手Altos Labs剑桥研究所Steve Horvath等近30家机构、30余位学者，汇集全球科研力量，整理出一份重磅问题清单——《衰老与长寿科学的100个未解问题》[1]这份清单梳理了当前衰老研究中最核心、最具挑战性的科学问号，并勾勒出未来探索的潜在方向。

更令人期待的是，这项工作的核心参与者Steve Horvath 教授，将于今年9月亲临时光派第六届衰老干预论坛，分享他对这些关键问题的独到见解。Horvath教授不仅是“表观遗传时钟之父”，更是Altos Labs剑桥科学研究所的首席研究员。届时，诚邀各位共同参与这场探索未来衰老科学方向的讨论！

一场全球科学家的“集体追问”

在梳理衰老与长寿科学现状的过程中，研究团队并没有急于下结论，而是决定先做一件听起来简单、其实最难的事：列出那张“问题清单”。

第一步：

搭建平台，全球征集问题

研究团队首先搭建了一个在线平台，邀请世界各地的科学家提交衰老领域的未解问题。

同时在英国伯明翰举办了一场为期三天的研讨会，24位顶尖学者齐聚一堂，碰撞出思想的火花。

最终，他们收集了290个问题，其中160个来自在线提交，130个源自研讨会。经过初步筛选，剔除重复或不相关的问题，留下了204个候选。

第二步：

用NLP技术“筛选”问题

研究团队进一步引入了自然语言处理（NLP）工具来筛选和精炼这些问题。他们对收集到的290个开放性问题进行系统筛选，然后将这些问题与PubMed数据库中超过20万篇衰老相关文献进行语义匹配，并用相似度评分评估“问题–文章”的关联程度。相似度≤0.2的组合被剔除，以排除无关内容；

之后再用逻辑分析进一步判断问题与文献是否真的相关。并为每个组合打上“支持”、“矛盾”或“无关”标签。

最终，只保留概率值≥0.8且标签为“支持”的组合，并据此统计每个问题所对应的文献数量，以此量化该主题在科学文献中的“出现频率”。

第三步：

聚类和归纳

研究团队利用NLP的嵌入向量和K均值聚类等方法，把高度相似的问题分组，并辅以人工审核，确保每个问题都归在最合适的主题下。

最终，将问题分为11个主题，涵盖分子机制、干预措施、比较生物学等，从中精选出100个最具代表性的问题。

为什么是“列问题”而不是“给答案”？

“提出正确的问题，有时比找到答案更重要。”——这句话在衰老研究领域尤其真实。

只有厘清了“哪些问题最值得被解答”，研究才有方向。因此研究团队对这些问题做了一个有趣的分析：哪些是研究“热点”，哪些又几乎无人问津？

图注：分布在11个主题中未决问题总数的饼状图

将100个问题分类后，研究团队发现其中占比最大的是“衰老机制”、“分子机制”以及“干预措施”，这三类问题合计占据了所选问题的一半以上。而“环境与物理因素”和“人类衰老多样性”等主题则呈现较少分布，反映出这些领域在学界尚未得到充分探索。

此外，研究团队通过按相关文献数量排序的前20个和后20个开放性问题进行统计分析，发现了它们在衰老研究文献中的呈现比例存在显著差异。

No.1

前20个未解问题共涉及69,322篇文献，占总数据集的40.3%，平均每项问题对应3,466.1篇文献，其中科学家们研究最多的问题是“我们为什么会衰老？”，相关文献达到10808篇。

No.2

后20个问题仅涉及341篇文献，仅占数据集的0.2%，平均每项问题仅有17.05篇文献。例如“我们如何衡量衰老过程中稳态动力学空间变化的程度和速度?”仅1篇学术研究。

这100问像是科学家的“好奇心清单”，也是未来研究的“任务表”。它们指向科学最深处的未知，也可能是未来几十年里诞生新疗法、新技术，甚至改变人类寿命曲线的起点。

翻开这份清单——

100个衰老与长寿未解问题

研究团队为我们展示了完整的“100个未解问题”[2]——它们不是冷冰冰的学术目录，而是一百个真正困扰科学家的问号。

向上滑动阅览

1）衰老与疾病

1.是否存在基本的衰老过程，如果存在，它们如何同步衰老变化并促进年龄相关疾病的发生？

2.衰老变化和过程如何影响对疾病的易感性(在某些情况下的抵抗力)?

3.与年龄相关的疾病有多少种常见诱因?

2）衰老机制

4.是细胞内在事件（DNA损伤、蛋白质毒性应激、线粒体功能障碍等）驱动衰老，还是由系统性因素（激素、免疫系统）和/或组织微环境（细胞外基质、细胞间通讯、干细胞生态位）所驱动？

5.身体如何补偿和适应任何与年龄相关的变化?

6.基因表达程序的失调，包括由表观遗传变化/漂变或转录因子异常，在多大程度上促进了衰老？

7.发育程序的持续进行对衰老有多大影响?

8.胸腺退化在多大程度上促进衰老？

9.激素（如雌激素、睾酮、甲状腺激素、生长激素、IGF1）的变化在多大程度上促进衰老？

10.启动子和调节区域的突变对衰老有多大影响?

11.正反馈循环和连锁反应对衰老的影响有多大?

12.衰老是独立发展的与年龄相关的疾病的集合，还是由共同的潜在过程介导的?

13.人类衰老的因果机制是什么?

14.必须针对哪些基因和通路来延长寿命和健康寿命，我们如何识别它们?

15.不同的机制/特征对不同的衰老表型和疾病有何贡献?

16.各组织中自噬的最佳水平应如何设定以优化长寿?

17.哪些分子和细胞过程调节哺乳动物的衰老速度?

18.哪些恢复力/保护因素使我们能够达到当前的寿命?

19.哪些组织、器官或细胞类型对衰老的影响更大?

3）生物标志物和测量

20.衰老生物标志物是在准确衡量衰老过程，还是在衡量健康？

21.我们能否建立可在人类样本（不限于血液）中检测、且能代表小鼠衰老变化的更好标志物？

22.如何开发能在人体组织中量化氧化水平、衰老细胞、DNA损伤等不同衰老维度的方法？

23.如何在人类内部及跨物种间评估并比较表观遗传时钟？

24.我们如何测量个体的内在生物年龄并将其转化为准确的衰老生物标志物？

25.我们如何衡量衰老过程中稳态动力学空间变化的程度和速度?

26.自然衰老速率差异的原因在多大程度上受环境和基因-环境互作调控？

27.我们研究衰老的不同方面/轨迹所需的最小数据集是什么样的?

28.当前(表观遗传)时钟测量什么，即它们反映了哪些细胞/分子过程?

4）细胞过程

29.我们能否将表观遗传细胞年轻化与细胞命运的逆转区分开来?

30.整个生命周期中生物时间转换的调节是如何发生的?

31.细胞耗竭对衰老有多大影响?

32.过度的细胞死亡和细胞周期停滞以及次优的细胞增殖和更新在多大程度上促进衰老?

33.SASP（衰老相关分泌表型）在多大程度上促进衰老和疾病？

34.旁分泌因子在多大程度上促进衰老？

35.干细胞耗竭和功能障碍在多大程度上促进衰老?

36.衰老细胞在正常生理中的作用是什么?

37哪些衰老细胞在何时是有益的，何时又是有害的？

5）环境和物理因素

38.环境炎热和寒冷对衰老的影响有多大?

39.衰老会在多大程度上增加对环境死亡原因的易感性?

6）进化与比较生物学

40.鸟类和哺乳动物是否存在共同的衰老生物学模式?

41.程序化理论的概念能否阐释衰老相关疾病的起源及出现机制？

42.如何借鉴衰老的进化理论，将晚年疾病的多因素起源简化为少数一般生物学原理?

43.拮抗多效性如何促成年龄相关疾病？

44.我们如何在生命之树中找到衰老的主要共同点?

45.有多少个体动物在野外存活了足够长的时间来经历衰老?

46.资源的经济性分配（例如分配给繁殖、战斗或逃跑、冬眠，而非修复）在多大程度上促进衰老？

47.衰老在多大程度上是进化适应?

48.衰老是否需要加速物种进化?

49.导致寿命发生重大变化的机制是什么，尤其是在哺乳动物中，人类的寿命几乎是黑猩猩的两倍，衰老速度比小鼠或大鼠慢得多?

50.哪些机制决定了长寿物种的寿命?

51.哪些基因变异表现出拮抗多效性?我们能否找到在生命早期改善健康但在晚年有害(例如增加死亡率)的变体?

7）免疫系统与炎症

52.在老年阶段靶向干预炎症能否延缓组织衰老进程？

53.对细胞内和细胞外病原体的免疫反应如何导致衰老?

54.免疫细胞克降扩增对衰老的贡献有多大?

55.免疫衰老在多大程度上促进衰老？

56.免疫系统对突变细胞或改变（氧化、错误折叠）分子（如oxLDL、β-淀粉样蛋白、α-突触核蛋白）的反应在多大程度上促进衰老？

57.炎症衰老与自身免疫在多大程度上促进机体衰老？

8）模式生物

58.模式生物的哪些衰老变化在人类中也以类似的方式变化?

59.哪些机制在多种模式生物中均为衰老所必需，哪些是各模式生物所特有？

60.为什么饲养在相同环境中的基因相同的生物体(例如 C57BL/6小鼠)的寿命仍然具有大约2倍的变异性?

9）分子机制

61.是否存在已知与衰老相关的额外溶质载体（SLC）膜转运蛋白？

62.突变积累是衰老的起因，还是对衰老应激的一种适应性反应？

63.有多少种衰老相关疾病是由柠檬酸盐在线粒体内滞留引起的?

64.代谢物生化合成错误在多大程度上导致衰老?

65.DNA复制错误在多大程度上导致衰老?

66.DNA的累积损伤在多大程度上会导致衰老，哪些类型的 DNA损伤更重要?

67.铁死亡对衰老有多大影响?

68.DNA修复系统的次优效率在多大程度上导致衰老?

69.端粒酶活性的次优水平在多大程度上促进衰老？

70.端粒缩短对衰老有多大影响?

71.细胞内和细胞外废物的积累对衰老的贡献有多大?

72.功能失调细胞的积累在多大程度上会导致衰老?

73.DNA损伤反应在多大程度上促进衰老?

74.衰老过程中细胞外基质的转变在多大程度上影响各种组织的功能?

75.伴侣蛋白翻译及其翻译后修饰对衰老有何影响？伴侣功能随年龄下降的程度如何？

10）人类老龄化的多样性

76.导致自然衰老速率差异的遗传原因（基因及DNA变异）是什么？?

77.性别二态性和种族差异如何影响衰老的不同方面？

78.为何衰老在人类身上的表现各不相同，哪怕是近亲之间?

11）干预措施

79.衰老细胞清除剂与ROCK抑制剂及5-LOX抑制剂的组合在多大程度上促进组织再生？

80.药物可以延缓人类衰老吗，我们如何证明这一点?

81.长寿动物的器官移植能否延长短命物种的寿命?

82.清除衰老细胞后，补偿性增殖是否会加速端粒缩短或增加复制错误？

83.我们能否应用基于我们自己的年轻干细胞(例如来自脐带血)开展干细胞疗法以干预衰老？

84.能否建立可在人（及小鼠）体内验证抗衰老效能、却无需等待 5–40 年的筛选体系？

85.我们能否利用胚胎发生过程来开发年轻化疗法?

86.血液净化能否用于靶向衰老过程？

87.部分重编程会延缓体内衰老吗?

88.哪些干预措施应优先进入人体临床试验？如何确定其优先级？

89.如何突破目前人类寿命上限122岁?

90.我们如何开发药物和干预措施来靶向和逆转不同细胞类型的表观遗传修饰，以解决与年龄相关的退化问题?

91.我们如何逆转或恢复衰老过程中失去的细胞功能?

92.我们如何测试给小鼠服用长寿药是否能让它们更年轻(而不是改善健康)?

93.长寿干预措施的物种保守程度如何?

94.延寿的干预措施如何发挥作用，它们是针对相似还是不同的过程?

95.我们需要用年轻器官替换老年人的多少器官才能逆转衰老?

96.对不同抗衰老干预措施的性别和基因型特异性差异的依据是什么?

97.各种抗衰老治疗的最佳年龄、时间、持续时间和剂量是多少?

98.哪些衰老变化和病症可以通过细胞年轻化来逆转，哪些不能逆转?

99.哪些长寿干预措施可以延缓衰老，哪些能调节特定疾病（如癌症）？

100.基于年轻细胞的疗法能否在衰老的微环境/系统环境中发挥作用？系统性环境对衰老的贡献又是什么？

写在最后

派派觉得，100个问题，像100个没拆的盲盒。

也许5年后，其中某个问题会被你、我、或正在看这篇文章的某个学生破解。

毕竟，1935年也没人相信“少吃一点”能改写寿命；2025年，我们已经敢问“122岁能不能再续10年”。

衰老研究最迷人的地方正在于此——答案永远在更新，但好奇心不会老。

2025年9月20-21日，时光派第六届衰老干预论坛即将盛大开幕。Steve Horvath教授也将亲临现场发表精彩演讲。届时可与Steve Horvath教授面对面交流，还有机会聆听来自全球各地数十位衰老生物学界顶尖学者分享的最新研究成果和前沿见解！

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参考文献

[1]Longelo Talay, Belikov, arXiv.orgYear: 2025URL: https://arxiv.org/abs/2507.18602

[2]Longevityknowledge.appYear:2025URL:https://www.longevityknowledge.app/categories