延寿26%！阻断“邪门促衰通路”，逆转血管退化、修复代谢紊乱，全面缓解衰老！

抗衰就是要抗炎，这或许是许多抗衰人的共识。毕竟，炎症被认为是驱动皮肤松弛、器官衰退、疾病缠身的万恶之源。而这背后，一个名为cGAS-STING的经典免疫通路[1]，被证明与之密切相关。

然而，最近一篇发表于PNAS的研究表明[2]：在某些细胞中，衰老的真相并非是经典通路的过度反应，而是它的彻底失灵。取而代之的，是一条被新发现的非典型STING通路，它在旧系统失效后被迫上线，以一种更失控的方式，继续推动着衰老。

失灵的防御系统与危险的B计划

正常情况下，cGAS-STING的工作流程逻辑严密、环环相扣：识别入侵→细胞生成信使→激活STING→发动反击。

图注：当细胞内出现异常 DNA（如病毒 DNA），cGAS 蛋白会立刻识别并结合上去，然后合成特殊的信号分子cGAMP，cGAMP随即寻找并激活内质网上的STING蛋白，被激活的 STING 发生位置转移（至高尔基体），在那里被磷酸化并启动强大的免疫反应（产生大量的干扰素来对抗病毒）

并且，cGAS-STING通路与衰老的关系似乎早已有了定论。 在“炎性衰老”这个复杂的网络中，cGAS-STING系统能够响应衰老细胞泄漏的自身DNA碎片，从而被持续地“误激活”，成为驱动慢性炎症地关键一环[3] 。

图注：衰老细胞中的细胞核核膜会变得脆弱，导致内部的DNA片段泄漏，激活cGAS-STING系统释放SASP，加速机体衰老

而本文之所以cue到“非典型通路”，是因为经典通路在衰老时……真的有些吃力：面对同样的DNA刺激，衰老细胞产生核心信号cGAMP的能力已严重退化，无论是表达早衰蛋白的细胞（左图），还是自然衰老的细胞（右图），其cGAMP水平都远低于健康的年轻细胞。

图注：面对本应触发强烈警报的DNA信号，这些衰老细胞的反应却异常迟钝

不仅如此，通路下游的关键环节也出现了严重的功能障碍。作为信号通路枢纽的STING蛋白，在衰老细胞中似乎也“迷失了方向”：STING蛋白不仅未能被有效地磷酸化激活，也无法正常地聚集到其功能位点（一个主要由高尔基体构成的核周区域：PNC）。

这就怪了！ 既然主要的炎症通路cGAS-STING 通路都已歇菜，那衰老细胞里的那场持续燃烧、不断推动衰老的“无菌性炎症”大火，究竟从何而来？

并没有坐以待毙，在持续的DNA碎片威胁和经典通路失灵的双重压力下，细胞被迫走上了一条“邪路”，激活了危险的B计划——非典型的cGAS-STING通路。

虽然也利用了核心蛋白 cGAS 和 STING，但它的运作方式与经典路线截然不同：STING 蛋白不再移至其功能位点，反而异常地滞留在了内质网以及与之相连的核膜上。在这里，它以一种我们尚未明确的方式被激活，其信号最终导致细胞持续分泌有害的SASP（衰老相关分泌表型），对周围组织造成损害。

图注：当细胞进入衰老状态后（+ Doxy），STING蛋白发生了位置上的异常转移：更多的STING蛋白穿过核膜屏障，跑到了细胞核（Nuc）里，更紧密地结合到了染色质（Chrom）上

你或许发现了一个“华点”：不管是经典，非经典，不都是释放炎性因子促衰？请注意！虽然都有害，但这两条通路所引发的后果，其危险程度和性质可是有着天壤之别。细胞的这种转变，更像是一场“两害相权取其轻”的无奈抉择。

经典通路的问题在于其功能可能过度。在某些自身免疫病中，它会因反应过于激烈而引发强烈炎症，但它本身仍是一个在既定规则下运行的、功能完整的系统，并且身体也拥有多种负反馈机制，尝试对其进行控制。

图注：正常细胞中，外源DNA刺激会让STING蛋白高效地从内质网转移到PNC指挥中心，并被正确磷酸化，启动下游反应

相比之下，非典型通路则是一个彻底失能与失调的系统。它不再遵循任何规则，只是在那持续地、无差别地引发有害的SASP炎症，悄无声息地侵蚀着一切。

不同的细胞，同样的破坏

不过，这里需要强调的是，这种“经典通路失灵，非典型通路启动”的模式，可能并非所有衰老细胞的答案。一个典型的反例就来自于一篇发表在《Nature》上的研究[4]：衰老小鼠的小胶质细胞中，经典的cGAS通路反而是持续亢进的状态，其cGAMP的水平出现明显升高。

图注：灰色为年轻小胶质细胞，红色为衰老小胶质细胞

……一边是经典通路失灵，被迫启动“非典型”模式；另一边却是经典通路火力全开，过度反应，在同一个衰老过程中，还会同时出现两种截然相反的情况？

这种巨大差异，源于不同细胞截然不同的生理功能。

一方面，成纤维细胞主要功能是提供结构支持[4]，其免疫防御系统并非其核心功能，在长期的内部压力下容易失调。

图注：它平时处于休息状态（蓝色），一旦组织需要修复，就会变身为充满力量的肌成纤维细胞（红色）

另一方面，小胶质细胞的核心职责就是清除中枢神经系统内的威胁（如死亡细胞或蛋白质聚集物），对它而言，激活经典的cGAS-STING通路，就是它的“每日任务”，是必备的、常态化的工作技能！

可问题是，这活干得太积极了也不行！ 随着衰老，小胶质细胞里经典通路的这种持续亢进，本身就变成了一种有害的“神经炎症”。 因此，无论是成纤维细胞，还是小胶质细胞，它们在衰老的大背景下，都导向了同一个有害的结果——慢性、破坏性的炎症。

图注：在小胶质细胞中特异性激活cGAS通路足以导致神经元死亡

破局之路

当然，上述现象也为干预提供了思路。 事实上，围绕着 cGAS-STING通路，全球的顶尖药企早已展开了一场关于激活与抑制的路线之争。

激活路线，以默沙东（MSD）的MK-1454等STING激动剂为例，其核心目标是用于癌症治疗。它们通过激活经典的cGAS-STING通路，将免疫细胞忽视的肿瘤变为能被识别攻击的目标。

图注：默沙东（MSD）的STING激动剂MK-1454帕博利珠单抗治疗晚期实体瘤的临床试验（NCT03010176）[5]

但本研究的结果给这条路线提出了一个严峻的考验：在经典通路本就失灵的老年患者中，这些激动剂的疗效可能大打折扣，甚至存在未知风险。

图注：早衰细胞的经典cGAS-STING通路存在

两个问题：

1、启动困难（磷酸化激活水平低），

2、无法在正确位置激活

STING抑制剂的研发则几乎完全聚焦于自身免疫病，最具代表性的例子莫过于制药巨头诺华（Novartis）的战略布局——他们通过与IFM Therapeutics旗下Tre和Due两家子公司的连续交易[6]，获得了一整套STING抑制剂管线，目标直指狼疮等自身免疫性疾病。

图注：诺华与IFM Due达成合作协议，内容涵盖cGAS与STING的小分子抑制剂

而这项研究，反倒提升了“抑制路线”的战略价值，抑制剂不仅能应用于自身免疫病领域，还能用于抗衰！

首先是果断的切断策略：使用STING抑制剂H151。结果表明，它能有效抑制这条非典型的通路驱动的炎症信号，并且逆转细胞因衰老而丧失的增殖能力，改善早衰小鼠的主动脉血管退化，延寿高达26%。

另一种你肯定不陌生——维生素D（其活性形式为钙三醇），它能修复经典通路的故障点，让整个系统重回正轨：经过维生素D处理，衰老细胞不仅重新获得了高效产生cGAMP信号的能力，其下游的STING蛋白也能再次被正确激活，并定位到其功能位点。

时光派点评

值得一提的是，这篇研究，其背后离不开一位学者的严格把关：分子伴侣介导的自噬（CMA）的发现者、爱因斯坦医学院的Ana Maria Cuervo教授（她正是这篇PNAS论文的特邀编辑）。

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参考文献

[1] Wang R, Lan C, Benlagha K, Camara NOS, Miller H, Kubo M, Heegaard S, Lee P, Yang L, Forsman H, Li X, Zhai Z, Liu C. The interaction of innate immune and adaptive immune system. MedComm (2020). 2024 Sep 15;5(10):e714. doi: 10.1002/mco2.714. PMID: 39286776; PMCID: PMC11401974.

[2] Cancado de Faria R, Silva LND, Teodoro-Castro B, McCommis KS, Shashkova EV, Gonzalo S. A noncanonical cGAS-STING pathway drives cellular and organismal aging. Proc Natl Acad Sci U S A. 2025 Jul 15;122(28):e2424666122. doi: 10.1073/pnas.2424666122. Epub 2025 Jul 10. PMID: 40638086; PMCID: PMC12280946.

[3] Yang Y, Huang Y, Zeng Z. Advances in cGAS-STING Signaling Pathway and Diseases. Front Cell Dev Biol. 2022 Feb 3;10:800393. doi: 10.3389/fcell.2022.800393. PMID: 35186921; PMCID: PMC8851069.

[4] Gulen MF, Samson N, Keller A, Schwabenland M, Liu C, Glück S, Thacker VV, Favre L, Mangeat B, Kroese LJ, Krimpenfort P, Prinz M, Ablasser A. cGAS-STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration. Nature. 2023 Aug;620(7973):374-380. doi: 10.1038/s41586-023-06373-1. Epub 2023 Aug 2. PMID: 37532932; PMCID: PMC10412454. 

[5] Darby IA, Laverdet B, Bonté F, Desmoulière A. Fibroblasts and myofibroblasts in wound healing. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2014 Nov 6;7:301-11. doi: 10.2147/CCID.S50046. PMID: 25395868; PMCID: PMC4226391.

[6]https://clinicaltrials.gov/study/NCT03010176

[7]https://www.fiercebiotech.com/biotech/novartis-bankrolls-ifm-due-s-cgas-sting-pipeline-840m-buyout-option