细胞代谢废物“乳酸”成破解“癌中之王”免疫治疗关键

曾被视为细胞代谢废物的乳酸，如今成为打破胰腺癌免疫治疗困境的全新突破口，一项来自中国的研究让“癌中之王”的免疫治疗困局出现重大转机。

复旦大学附属肿瘤医院院长虞先濬教授、施思教授团队在国际权威学术期刊《消化道》（GUT）发表最新研究成果，揭示了乳酸在胰腺癌免疫微环境中的关键调控作用。研究首次系统阐明了乳酸通过驱动组蛋白乳酸化修饰，构建了“乳酸代谢-表观遗传-胆固醇免疫抑制轴”的全新机制，为破解胰腺癌的免疫治疗难题提供了全新策略。

图片来源于GUT（消化道）国际期刊

这一发现不仅颠覆了乳酸作为“代谢废物”的传统认知，更开发出能显著提升胰腺癌免疫治疗效果的联合治疗方案，让被称为“免疫荒漠”的胰腺癌有望转变为“免疫敏感”的肿瘤类型。胰腺癌是一种起源于胰腺导管上皮及腺泡细胞的恶性肿瘤，因其症状隐匿、解剖位置复杂、生存率极低而被医学界称为“癌中之王”。

近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法已在多种实体肿瘤治疗中展现出强大疗效，但在胰腺癌治疗中却屡屡碰壁，已经开展的绝大多数临床试验收效甚微。“胰腺癌高度免疫抑制性的肿瘤微环境是阻碍免疫治疗成功的‘顽固堡垒’。”虞先濬教授指出，如何有效重塑胰腺癌的免疫抑制微环境并探索增强免疫治疗响应的策略，已成为提升患者生存期的重大临床挑战。

研究团队通过乳酸化修饰组学分析发现，组蛋白H3第18位赖氨酸乳酸化修饰（H3K18la）是最显著上调且与不良预后相关的组蛋白乳酸化修饰。乳酸驱动的组蛋白H3K18la可激活乙酰转移酶2（ACAT2）的转录，从而引起胰腺癌细胞内乳酸水平进一步上调。机制研究表明，乳酸驱动的H3K18la如同“分子开关”，激活ACAT2转录。ACAT2则通过乙酰化修饰线粒体载体同源蛋白2（MTCH2）的K100位点，稳定其蛋白表达。

MTCH2的累积破坏线粒体氧化磷酸化，导致乳酸进一步增加，从而形成“乳酸→H3K18la→ACAT2→MTCH2→乳酸”的正反馈环路，驱动胰腺癌进展。同时，ACAT2可促进胆固醇的生物合成，并通过小细胞外囊泡将之递送至肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），诱导TAMs向免疫抑制性的M2型极化。

过度表达的ACAT2诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向免疫抑制性的M2型极化，M2型TAMs进而抑制CD8+ T细胞的功能。这种抑制作用最终形成“免疫荒漠”微环境，导致胰腺癌对免疫治疗不敏感。免疫治疗药物无法有效发挥作用。

研究团队发现，靶向降解ACAT2能够瓦解这一免疫抑制机制，实现精准的“免疫微环境重塑”。基于这一发现，研究团队创新性地设计并合成了靶向降解ACAT2的蛋白降解靶向嵌合体AP1。研究表明，AP1与抗PD-1抗体联用，可产生远超单药的协同抗肿瘤效果，显著抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期。

虞先濬教授表示，该研究首次构建了“乳酸代谢-表观遗传-胆固醇免疫抑制轴”的全新机制，为破解胰腺癌的免疫治疗难题提供了全新策略。这一发现为改善胰腺癌抗PD-1治疗反应提供了新路径，有望让胰腺癌从“免疫荒漠”变为“免疫敏感”，为患者带来新希望。

作为国家临床重点专科，复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科团队开展了一系列基础临床转化研究，形成了胰腺癌诊治的“上海方案”。数据显示，在该院接受手术治疗的胰腺恶性肿瘤患者术后3年生存率达到56%，位居上海第一，赶超了国际先进水平。团队多项原创性成果已纳入国际国内指南共识，为全国胰腺癌诊疗水平的提高做出了重要贡献。

当曾经被忽视的代谢废物成为破解“癌王”治疗难题的关键，科学再次证明，癌症研究领域的重大突破往往始于对基础生物学过程的重新审视。这项发现不仅为胰腺癌患者带来新希望，也为整个肿瘤免疫治疗领域开辟了新的研究方向。