隔夜吃饭，更能抗衰？中国农大院士团队：坚持8周盘活线粒体，告别肠道衰老！

五月，夏意渐浓，阳光正好，你是不是也开始盘算着夏日的轻装上阵了？

露肉的季节就在眼前！但减肥大计却还遥遥无期……实不相瞒，派派就属于那种“思想上的巨人，行动上的矮子”，能躺着绝不站着，运动？对派派属实有难度！所以，像 16+8、5+2 这种轻断食法，简直是为我等懒人量身定制，即甩肉还延寿，一举两得！

当然，今天并不是要继续科普16+8、5+2的好好好。咱们换个新口味：最近，中国农业大学团队在《Aging Cell》上的一项研究，发现了一种节奏更为分明的断食方式——隔日断食（ADF）。而且在延缓肠道衰老方面，ADF可能有更值得关注的地方。

拉胯的肠道

OK，那 ADF 到底是怎么给肠道续命的？想搞懂这个，要不先从肠道干细胞（ISCs）说起？

肠道干细胞是维持肠道健康和功能的关键细胞，它位于肠隐窝底部，能分化成不同的肠道功能细胞，向上面表皮输送，比如负责消化吸收的吸收性肠细胞，分泌黏液用作物理屏障的杯状细胞等等[2]。

图注：绿色为增殖区，蓝色为分化区

但是，现实往往很残酷：肠道干细胞也不是“永生不死”的神仙细胞。虽然科学界普遍认为ISC功能会随年龄下降，但这具体有多严重？又直接导致了哪些后果？通过对自然衰老（28个月大）小鼠的深入分析，科学家们给出了一个更清晰的答案。

结果发现在这些衰老小鼠的肠道里，代表干细胞身份的标记基因（Sox9、Olfm4）表达量开始降低，干细胞数量开始减少。不仅如此，小鼠的十二指肠、空肠和回肠中的Ki67+细胞（增殖标记物）数量也跟着缩水，干细胞增殖活力、分化功能大打折扣。

图注：衰老小鼠肠道干细胞分化增殖能力减弱

雪上加霜的是，分化一旦跟不上，就会引发连锁反应。肠道里各种上皮细胞的组成开始发生变化——分泌粘液的杯状细胞数量减少、十二指肠中肠内分泌细胞数量增加，肠道微环境开始出现失衡。

图注：左图：每个绒毛中杯状细胞的数量；右图纵坐标表示：每个隐窝-绒毛单元中的肠内分泌细胞的数量

微环境失衡，其后果不言而喻，研究人员在衰老小鼠身上清晰地看到了功能受损的证据：

首当其冲的便是肠道屏障，其紧密结构发生紊乱，通透性增加（分泌黏液用作物理屏障的杯状细胞减少）其次，肠道的消化吸收能力也开始降低（绒毛排列稀疏，出现萎缩脱落情况，乳糖酶活性降低）；最后甚至带偏肠道的绒毛高度、隐窝深度，肠道的形态开始发生异变。

图注：选用2-3个月的小鼠（年轻组）和28个月的小鼠（衰老组），发现衰老组的肠道结构功能出现变化

刨根问底——为何会老？

当然……光说“年龄大了，细胞失去活力”，这话没错，但是不是有点太笼统了？总得知道内部核心原因吧。深入探究了细胞内部的变化后，科学家们最终锁定了一个目标——线粒体。在衰老小鼠的肠道干细胞中，线粒体出现了严重衰退。

不仅数量减少，衰退的线粒体，结构更是存在明显异常：其形态趋向于圆形化，内部嵴结构紊乱，生产ATP的效率大大降低（衰老小鼠十二指肠、空肠、回肠上皮细胞中的ATP生成水平相比对照低了30%~40%）。

图注：线粒体出现衰退

除了数量和结构的问题，更麻烦的是，衰退的线粒体还拖累了小鼠的核心代谢能力。老年小鼠的氧气消耗率（OCR，氧化磷酸化能力的表现）以及总柠檬酸浓度和柠檬酸标记率（脂肪酸氧化能力）也开始走下坡路。

……两条供能路线同时歇菜？不过还有另一个信号：衰老小鼠的ISC中，细胞外酸化率（ECAR）升高，丙酮酸/乳酸比率降低，细胞的代谢方式正被迫出现转变——从依赖氧化磷酸化变为依赖糖酵解（总算来救星了？）。

图注：图左ECAR表示细胞外酸化率，越高表示糖酵解活性越强，右图为丙酮酸/乳酸

但是，这种转向糖酵解的“代偿”绝非出路，反而是衰退的标志！ 因为糖酵解的产能量远不及OXPHOS，低效的糖酵解代谢模式根本无法支撑ISC高强度的自我更新和分化需求[3]。所以说……情况依然岌岌可危（bushi）。

综合以上结果，本文也给为我们描绘了一条更完整清晰的肠道衰老机制链条：

衰老→ ISC线粒体功能障碍（结构破坏、OXPHOS能力↓）→ 代谢被迫转向低效糖酵解代偿→ ISC能量危机、功能衰退（增殖能力分化↓）→ 下游细胞失衡 → 肠道结构破坏、屏障受损、功能下降。

这么看下来，肠道衰老似乎是个死循环啊……事情还有没有转机？

ADF救场，无惧肠道衰老！

当然不是，办法总比困难多！别忘了开头埋下的伏笔——隔日断食（Alternate Day Fasting，ADF）。这也是一种间歇性禁食模式，先来说说安排方式：一天正常吃饭，一天限制热量摄入（本研究是从中午12点 断食到第二天中午12点，期间小鼠可以随意饮水），持续八周。

图注：黄色表示正常进食期，蓝色表示段时日，黑色表示组织获取日

隔日断食（ADF）干预后，成绩斐然：

改善线粒体功能

数据说话！无论是短期（一个24小时的禁食期），还是长期（8周）的ADF，都能有效提升小鼠ATP的产生水平。还有一点，长期ADF的老年小鼠，有更高比例的ISC细胞具有高线粒体膜电位，线粒体活性增强。

图注：左图：数字部分代表细胞比例，红圈表示具体关注此区域比例即可

增强细胞再生能力

一个最重要的点，不管长短，小鼠形成类器官的能力（再生能力）均得到提升。不过在细节上有点小区别，短期ADF会因为身体应激反应，肠道干细胞数量出现减少现象。但只要坚持下来，长期ADF可会带来丰厚回报：恢复老年肠道干细胞的数量。

加固肠道屏障

来到ADF的最后一个好处：加固肠道屏障。以长期ADF为例，它能降低衰老小鼠小肠对FITC-葡聚糖的通透性，改善肠道屏障的完整性。同时，代表肠道损伤的血清标志物（DAO、DLA）浓度也开始降低，表明黏膜损伤在恢复。

那短期ADF呢？经过短期ADF饮食干预后，以上趋势反而不显著……或许想改善肠道环境，真得从长计议！

正确看待ADF

前面咱们主要说了ADF在肠道抗衰的效果，但感觉还没聊透。比如ADF抗衰的底层逻辑？与其他流行的断食方法的区别？以及，普通人如何尝试ADF？这里派派又搜罗了一些资料，把这些大家可能疑惑的地方一次性给大家讲清楚。

抗衰机制

ADF可以视为间歇性断食（IF）的一种变体，说到底还是离不开自噬（Autophagy）这个老熟人。它能抑制mTOR信号通路[4]，提高与自噬相关的基因（LC3A、Rab21等）表达[5]，从而增强自噬活性，维持组织稳态，减少炎症和氧化应激，延缓衰老。

与其他断食策略的区别

与其他断食方法相比，ADF的特点是断食日的热量限制通常更严格，断食交替频率更高。这种高强度、高频率的周期性代谢转换，或许是它在本次研究中展现出明显肠道抗衰效果的原因之一？不过每个人体质不同，效果可能因人而异。

图注：不同断食策略

如何执行？

看完以上内容，是不是想着上手一下ADF试试？这里也给大家说下方法：先确定断食日热量摄入量（建议摄入约500大卡左右）。最好选择高蛋白食物（如鸡蛋、鱼、瘦肉）和低卡蔬菜（如菠菜、黄瓜），以保持饱腹感，并且多喝水，维持代谢。

至于非断食日……理论上你可以放飞自我，不限制热量，但派派还是提醒一下：尽量健康饮食，避免高油高糖的加工食品，确保整体平衡，别让一天的放纵毁了之前的抗衰努力！

最后还得注意：若有慢性疾病、怀孕或体重过低等情况的话，建议先咨询医生后再开始。

时光派点评

以上，你是不是对ADF有了更深的认识？其实它不仅仅是一种瘦身策略，更是对抗肠道衰老的有力工具。

当然，无论是ADF、16+8还是5+2，并没有抗衰“最优解”，只有“最适合”。重要的是这些方法背后的科学逻辑，只有倾听自己身体的声音，我们才能在这场与时间的赛跑中，做出最明智的选择。

[本文的名称是《Alternate Day Fasting Enhances Intestinal Epithelial Function During Aging by Regulating Mitochondrial Metabolism》，发表于《Aging Cell》期刊，通讯作者是中国农业大学郭慧媛教授、中国工程院任发政院士。第一作者是Heng Quan。本研究资助来源：国家重点研发计划（2022YFC3602105）、北京市杰出青年科学家计划 ( JWZQ2024101019)。]