“吃屎”也能变聪明？3个月逆转中老年记忆力，Akk菌再度C位出圈！

67年前的一天，4名重症伪膜性肠炎患者因为高烧、脱水和腹泻不止被推进了医院，在抗生素疗效甚微的情形下，眼见病人垂危，美国医生Ben Eiseman做了个大胆的决定，将处理后的病人家属粪便，灌进了患者的肠道…..奇迹的是，病人竟真的好转了！

图注：在口服抗生素早期，Ben Eiseman医生考虑引入正常菌群来对抗患者经常出现的腹泻

放在过去，这或许让人惊奇，可如今再用粪便移植的思路打开看则不足为奇：上述患者肠道菌群严重失调，“借屎一用”本质上是借来了健康的肠道菌群！那如果，借“屎”能救肠道，那它是否也能救救失忆的“脑子”？

毕竟，越来越多研究表明，大脑和肠道之间的双向交流系统（即脑-肠轴），在抑郁[1]和帕金森病[2]等疾病中角色突出，而肠道菌群正是其中的核心“情报员”之一。对此，最近这篇由国外学者发表在《communications biology》上的研究表示：能[3]！

鼠鼠：借人之菌，扶我之脑

为了考察人类肠道菌群对小鼠记忆力的影响，研究人员将来自健康年轻志愿者的粪便，以每周2次，连续3个月的疗程喂给了正值中年的小鼠。为排除干扰，移植前这些小鼠的肠道菌群已提前被抗生素处理。移植前后，研究人员分别采集了相关样本并对小鼠进行了认知行为测试。

图注：实验流程示意图（抗生素处理能尽可能地减少宿主原有的肠道菌群，以便让移植的菌群更好地定植）

在吃完人类便便后，这些小鼠的记忆力出现了三种情况：积极组、无效组以及消极组。有趣的是，吃便便之前，积极组（记忆力变好）小鼠的记忆力原本是最差的，而记忆力变差组小鼠本来记忆力最好。如此来看，来自人类的便便确实能让小鼠的记忆力发生改变。

图注：吃便便前后小鼠空间工作记忆表现（左及中图分别为单只变化和不同组别的平均变化）

不过说白了，便便也只是肠道菌群的外在代名词。既然吃便便能改变记忆力，那吃后对不同记忆力表现的小鼠来说，它们的肠道菌群一定有区别：

来自小鼠的粪便微生物组样本揭示，所有组小鼠的粪便微生物组成和丰富度都在吃过便便之后增加了。吃便便以前，小鼠粪便微生物主要为拟杆菌门和厚壁菌门，吃便便后疣微菌门增加并使其他两种微生物变少了。

图注：吃便便前后，不同记忆力表现小鼠的粪便样本中微生物的特征

胃肠道微生物组样本进一步揭示，不同记忆力表现的小鼠之间，胃肠道微生物在物种丰富度和均匀度，以及物种总数等方面存在显著的差异。

图注：反映物种间进化关系的系统发育树图（上）和反映物种倾向于同时出现或相互排斥的共现网络图（下）也揭示：不同记忆力表现小鼠的肠道微生物存在差异

以微生物组成具体来说，在门水平上，厚壁菌门的相对丰度降低（积极组为28.943%，无效组为43.796%，消极组为49.618%），而疣微菌门的相对丰度增加（积极组为42.974%，无效组为29.403%，消极组为16.264%），且这种变化趋势在积极组中尤其明显。

图注：吃便便3个月后，门水平上微生物组成的变化

变聪明，原是这位神“菌”在助攻

发现没？不管是小鼠的粪便还是胃肠道微生物样本，都显示一类名为“疣微菌门”的细菌出现了增殖。什么？没听过？不打紧，你只要知道，咱的老熟人Akk菌，正出自该菌“门派”！

图注：Akk菌，是菌疣微菌门中最著名的细菌之一

那记忆力变好和Akk菌会不会有关系呢？

研究者发现，吃便便后记忆力变好和变坏的小鼠肠道里，有5种细菌的丰度变化十分明显。其中Akk菌和Olsenella profusa菌在记忆力变好的小鼠肠道中增加显著，Kineothrix alysoides菌和其他2种细菌在记忆力变差的小鼠肠道中明显增加。

图注：吃便便后小鼠肠道菌群中5种细菌变化显著

考虑到Turicibacter sanguinis等厌氧菌并不常见，Akk菌较之丰度高，且只有Akk丰度的增加与宿主记忆力改善呈明显的正比关系。因此，研究者断言，尽管5种细菌都和小鼠的记忆力有关联，但Akk菌是其中唯一真正与小鼠记忆力改善密切相关的细菌！

图注：不同微生物门的丰度与认知表现变化之间的关系

所以，不难得出这样的结论：记忆力变好与Akk菌的增加有关，而记忆力不变或变差可能是Akk菌的增加效应还不明显，不足以引起记忆力改善。换句话说，纯吃便便难免同时引入多种微生物，包括那些对认知功能有潜在危害的细菌，这可能会抵消Akk菌的益处。

为进一步验证上述结论，研究者单独引入Akk菌（包括了Akk的两种菌株GMB 0476和GMB 2066），观察了它对有认知衰退风险老年小鼠的干预效果！

事实证明，在3个月的口服实验中，两种Akk菌株均能提高老年小鼠的记忆力，且GMB 2066菌株（记忆能力从基线的61.8%增加到66.8%）的效果比GMB 0476菌株（从61.8%增加到65.7%）更好。足见，在不受其他微生物“干扰”的情况下，Akk菌的确有改善记忆力的本事。

图注：两种Akk菌株均能逐渐提高老年小鼠的记忆力

潜在机制？与大脑“肥料”分子有关

Akk菌具体通过什么方式改善记忆力的，研究者也进行了探讨：

脑源性神经营养因子（BDNF）是一种在哺乳动物体内广泛分布的蛋白质，在大脑中尤为丰富，被视为大脑健康的“肥料”。BDNF能促进大脑神经元的生长、连接和生存，是学习和记忆形成过程中不可或缺的关键分子。

图注：BDNF就像是大脑的“神奇生长素”

研究显示，Akk菌可能正是通过增强海马区BDNF的表达来提升认知力的。在实验中，喂食两种Akk菌株的老年小鼠，其大脑海马区的BDNF表达水平均显著升高。其中，菌株GMB 2066喂食组的BDNF表达最强（荧光更强），对应的记忆能力也最好。

图注：两种Akk菌株均能增加大脑BDNF的表达

这与之前的行为学测试结果高度一致，BDNF表达的变化可能正是Akk菌改善记忆力的关键通路！

至于Akk菌如何具体影响BDNF表达的，基于经典的“脑-肠轴”理论，目前一些初步的发现或许能给我们一些启发：

减轻炎症的影响

炎症会抑制BDNF的表达[4]。

Akk菌能维护肠道屏障，减少脂多糖（革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分，能激活炎症）的泄漏，并降低系统性炎症[5]，已被证明能通过减轻神经炎症和促进神经发生改善帕金森病[6]。通过缓解炎症，Akk可能恢复BDNF的表达。

图注：Akk对高脂饮食诱导的肥胖小鼠的肠道屏障功能和内源性大麻素（如2-棕榈酰甘油，能调节肠道屏障功能和炎症）水平的影响

委派代谢产物“发力”

Akk菌也可能通过调节代谢物，影响BDNF的表达。

BDNF水平与抑郁症发作息息相关。在重症抑郁症中，Akk菌显著上调了肠道菌群代谢活动相关产物β-丙氨酰-3-甲基-l-组氨酸的水平，并加速了外源性药物依达拉奉的代谢，间接恢复了海马区BDNF等的表达，从而起到了一定抗抑郁效果[7]。

图注：BDNF失调与抑郁症有关[8]

此外，Akk菌产生的丁酸等短链脂肪酸也可能通过迷走神经或血液循环作用于脑部，间接刺激BDNF表达的上调[9,10]。

尽管目前，Akk改善认知的具体机制仍未完全揭晓。但派派相信，随着研究渐入佳境，未来在“Akk菌-肠-脑”这条轴上，清晰描绘出它助力大脑变聪明的路径只是时间问题。届时，通过精准调控肠道菌群来改善大脑功能，将变为可能。

此外，以往大多数研究肠道菌群与认知的，都把目光聚焦在了对老年痴呆等疾病的改善上面。而本研究则将目光投向了自然衰老的小鼠，并证明Akk确有使人变聪明的潜力。想在“未病”之时就提前为大脑加油提效，Akk菌，倒是个不错的选择。

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