细胞“发福”才是折寿元凶？高糖油饮食或引发衰老骨架重塑与炎症危机！

你是一个小小的成纤维细胞，每天“醒来”的第一件事就是分裂自己，同时愈合身体中的伤口、调节身体的炎症反应。而今天，你却发现……另一个“你”并没有如约出现。

“原来我也要走向衰老了吗”你心里想着，同时坐在角落，安安静静的等待炎症因子从你身体中分泌而出，而后由其他细胞过来帮你“善后”。一天、两天过去，你的身体并没有像你想的一样分泌炎症因子，反而……出奇地变得越来越大？

近期，来自首尔国立大学的科学家们在《Nature》子刊上的一篇研究，揭露了衰老路径的真相[3]：在周期停滞与分泌SASP之间，细胞的另一个衰老阶段—细胞增大，在衰老过程中的作用同样关键。

长期关注派派的读者们都知道，在触发衰老程序时，细胞的第一件事就是停滞自己的细胞周期（也即停止细胞分裂）[1]，随后它们便开始分泌SASP（衰老分泌表型），不仅加剧自身衰老状态，还会引得周围的细胞出现异常[2]。

在监测了不同天数衰老细胞的mRNA水平后，科学家们也在上述看似按部就班的“衰老”阶段中，意外发现了一个小插曲：从第三天细胞出现周期停滞再到第七天分泌SASP中间的四天，细胞还经历了一件“胞”生大事——细胞增大。

图注：在停滞周期再到分泌SASP中间，还夹杂着细胞增大

深入微观世界，研究人员还发现了一个与之同步增长的结构—肌动蛋白应力纤维（维持细胞形态的重要部分）。似乎……肌动蛋白应力纤维变化与细胞周期、细胞增大、SASP之间，还有着某种紧密的联系。

为了验证这种联系，研究人员使用肌动蛋白聚合抑制剂（LA）破坏肌动蛋白应力纤维，发现LA在减小衰老细胞的个头的同时还强烈抑制了一些SASP基因的表达，不过，它并未影响到细胞周期停滞。

图注：随着衰老细胞应力纤维变化

说明肌动蛋白应力纤维在细胞增大与SASP的调控中起到关键作用？还不能妄下定论，毕竟细胞增大的过程中，还会遭受各种机械应力的考验（比如拉伸、变形等等）[4]，科学家们也是灵光一闪，想到了一个关键蛋白——细胞内的机械力感受器YAP。

作为机械应力反应的关键调节因子，YAP能通过感受细胞伸展、膜张力等机械信号，影响细胞的增殖、分化和存活。为了验证YAP在衰老细胞中的功能，科学家们分别进行了过表达与敲除实验，发现：

图注：过表达YAP抑制细胞分泌SASP并减少细胞增大

过表达YAP能显著抑制相关SASP（IL1家族、CXCL家族等）基因的表达，减少细胞增大和肌动蛋白应力纤维的形成。反之降低YAP活性，则会使得细胞增大并形成肌动蛋白应力纤维，显著增加SASP基因的表达和细胞衰老。

图注：抑制YAP显著增加细胞衰老表型

按理说，细胞增大，YAP就该感受到这种变化，然后表达噌噌上涨，帮助细胞恢复活力。而这回在衰老细胞引起的细胞增大现象中，科学家们发现，YAP不但没有活跃，而是被……狠狠地压制了？

图注：衰老细胞中YAP水平降低，磷酸化YAP水平升高

什么情况？锁定衰老过程、YAP、肌动蛋白细胞骨架组织基因这三个关键线索后，科学家们也从茫茫基因海中测序分析，揪出了一个对YAP表达反应最敏感，同时也是细胞骨架重塑（调节肌动蛋白的组织、细胞迁移和细胞形状）的核心角色——RHOU蛋白。

图注：RHOU对YAP的表达最为敏感

同样的敲低、过表达操作，先看看RHOU功能如何：抑制RHOU可以显著降低SASP相关蛋白（IL1B、IL6、IL8）的表达，但对细胞周期抑制因子（p16、p21）的影响较小。RHOU的敲低则显著减少了肌动蛋白应力纤维的形成，细胞变小。

图注：RHOU显著影响细胞衰老（敲低方面）

反之，过表达RHOU则会增强细胞肌动蛋白应力纤维、细胞体型和SASP的表达。

图注：RHOU显著影响细胞衰老（过表达方面）

明确了RHOU在衰老方面的“个人秀”后，再来看看它与YAP的关系，为此，科学家们检测了敲低、过表达YAP水平后对RHOU表达水平的影响——当YAP被敲低时，RHOU的表达水平显著增加，而当YAP被过表达时，RHOU的表达则受到抑制。

图注：敲低、过表达YAP回RHOU的影响

如果说以上发现只是暗示了YAP与RHOU之间的猫腻，那么接下来的研究结果可就要给它俩关系砸下实锤了：同时过表达RHOU与YAP时，YAP……竟无力阻止RHOU过表达所引起的细胞增大、SASP增加等现象。

图注：同时过表达时，细胞依然出现衰老表型（主要关注黄色与红色柱子的对比）

换句话说，就算YAP的功能被激活（过表达YAP），但若RHOU的表达水平也很高时，它仍能够驱动细胞增大、肌动蛋白应力纤维形成和SASP相关基因的表达，这表明RHOU才是更接近上述现象的基因，它位于YAP的下游，受到YAP调控。

明确了YAP调控RHOU关系后，但……单靠一个RHOU就够了吗？

虽说敲低YAP在衰老细胞中会增强RHOU的表达，但在正常细胞中，这招似乎没啥作用。可能RHOU的诱导表达还需要在衰老开始时来点其他的额外正向输入？

就比如与炎症信号通路NF-κB有关，SASP的关键调节因子——GATA4[5]。

图注：正常细胞中YAP的缺失并不会增强细胞中RHOU的表达

实验结果表明，不仅过表达GATA4会增加RHOU的蛋白水平以及一些SASP基因（IL1B、IL6、IL8）的表达，GATA4更是可以直接与RHOU基因的启动子区域绑定，从而直接调控RHOU的转录，影响其表达。

图注：GATA4也与RHOU有关

看来GATA4和YAP一样，都是RHOU的上游调节因子，不过既然YAP和GATA4都是RHOU的“上级”，那到底是它们同时调控，还是互有先后？

为了进一步验证它们之间的关系，研究人员发现，过表达YAP会抑制GATA4的表达。相反，YAP敲低则增加了GATA4的表达，免疫荧光染色则表明，YAP可能通过影响GATA4的核定位和表达来调控其功能，具体表现为衰老细胞中GATA4的核定位减少。

图注：YAP能调控GATA4

看来一切都明了了，从肌动蛋白到到YAP、GATA4，再到RHOU的调控链，这一路可真够长的……在这里，派派再附上一张图来给大家一览“细胞增大”整件事情的全貌：

图注：细胞增大事件全貌

GATA4通过直接结合RHOU基因的启动子来调控其表达，而RHOU则是细胞骨架重塑的关键调节因子，YAP则通过影响细胞核内的信号传导，减少GATA4核定位，减少RHOU的表达，从而抑制细胞增大和SASP的形成。

你是不是想说，这东西与我无瓜啊？别急，且先不说人人都会经历的衰老过程，科学家们还发现，RHOU蛋白在肥胖饮食诱导的衰老脂肪组织中也开始增多，并且 RHOU 表达与人类衰老脂肪组织中的 SASP 表达相关。

图注：肥胖饮食也会诱导RHOU基因异常，从而引发SASP风险

……看来还是蛮有必要再聊聊有关的抗衰策略，首先自不必说：调整饮食结构，对于肥胖饮食引起的衰老，或许可以试试看富含不饱和脂肪酸、膳食纤维与多酚类天然活性物质的地中海饮食，从而减少内脏脂肪积累，防止出现RHOU表达过多的情况[6]。

其二，根据上述研究，派派也想到一个点，既然细胞增大对细胞周期停滞的影响小，而且调控细胞大小还能衰老分泌的SASP影响，这或许可以作为一种Senomorphics策略[7]，即通过抑制衰老细胞的有害影响而不杀死它们来达到抗衰老的目的。

（Senomorphics？是不是相比Senolytic来的陌生许多？也别担心，速速点击下方小卡片，后台回复关键词 清除 速来解锁Senomorphics与Senolytic的区别~）

对此，文中也提到了三个靶点：YAP、GATA4、RHOU，我们可以开发靶向RHOU-YAP轴的小分子药物，维持YAP的活性，或是抑制、降低GATA4与RHOU基因的表达，达到抗衰效果。

时光派点评

这次对于细胞增大与衰老之间的研究，也让派派隐隐觉得，人类与衰老之间的博弈，或许已经从清理“僵尸细胞”的治标阶段，来到了调控细胞形态的治本阶段……或许细胞空间结构的崩坏与重建，才是衰老的真正本质。

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