从小镇医生到诺奖得主，他用50万只羊脑发现这类重要激素（上）

下丘脑合成并释放激素作用于脑垂体，这早已是中学生物教科书中的基础内容。但在科学家真正从下丘脑中提取并合成出肽类激素之前，下丘脑控制垂体功能的神经内分泌假说一直是一个叛经离道的理论。改变这个看法的人最终获得了诺贝尔奖，即法裔美籍神经生理学家罗歇·吉耶曼和他强大的竞争对手安德鲁·沙利。2024年2月，刚过百岁生日的吉耶曼去世了，从小镇医生到诺奖得主，他的科学生涯尽是传奇。

撰文 | 郭晓强（河北体育学院）

法裔美籍神经生理学家罗歇·吉耶曼（Roger Guillemin）发现了几种下丘脑释放激素，从而证明下丘脑控制垂体功能的神经内分泌假说，借此荣获诺贝尔奖；此外还发现参与疼痛感知的内啡肽，用于治疗眼病和糖尿病失明的成纤维细胞生长因子等。更值得一提的是，他的科研人生充满传奇色彩。

罗歇·吉耶曼（Roger Guillemin，1924.1.11—2024.2.21）

01 早期经历

1924年1月11日，吉耶曼出生于法国勃艮第的首府第戎小镇一个富余的中产阶级家庭，父亲是一名机床制造商，收入较为稳定。尽管父母文化水平都不高，但却非常重视孩子们的教育。吉耶曼儿时对科学就充满较大兴趣，喜欢收集植物标本并能分辨出数百种植物，利用显微镜对青蛙进行观察和解剖，动手制作收音机等简易设备。吉耶曼在第戎当地公立学校完成初等教育，后于1942年从勃艮第大学毕业并获得普通教育和理学两个学位。毕业后的吉耶曼面临重要选择，一方面是他对医学感兴趣，准备进入医学院；另一方面是喜欢动手，又想去工程学校。他最终选择第戎医学院，因为医学也需要较强的动手能力。遗憾的是，吉耶曼的这个想法并未完全实现，当时医学院的实验设施较为简陋，除大体解剖学（仅观察人体外部结构）外，基本没有太多仪器，因此无法施展他这方面的才华。幸运的是，吉耶曼遇到两位讲授内分泌学的临床医学老师，所学的相关知识为其将来从事科研打下初步基础。

1940年，德国攻陷法国，第戎亦被占领。吉耶曼学业暂时中断，他随后加入反抗德国的地下组织。在校期间，吉耶曼曾在母亲建议下选学了德语，这在二战期间发挥了重要作用。吉耶曼正是凭借熟练流利并带点地方口音的德语，多次在德军盘查和搜寻过程中“蒙混过关”，最终化险为夷。他曾帮助法国难民和盟军飞行员顺利通过封锁线，安全到达瑞士。由于这些卓越贡献，吉耶曼于1973年获得法国勋章。

02 贵人相助

1947年，吉耶曼从医学院毕业后来到第戎北部小镇上做了一名全科医生。他尽心尽力为居民提供医疗服务，获得大家的普遍赞誉（当地最受尊敬的两个人是医生和牧师）。吉耶曼在工作中感到开心同时也有苦闷之处：一是当时有效的治疗方法极为有限，对大多疾病都无能为力，患者的无助感强化了吉耶曼改变现状的动力；二是吉耶曼内心深处一直想做科学研究，因为他喜欢探索未知世界。按照法国当时的学历制度，要想获得医学博士学位需完成一篇研究论文并通过答辩，而战后的法国百废待兴，使原本就薄弱的研究体系雪上加霜，因此，吉耶曼萌生了出国的想法。

一个偶然机会，吉耶曼获悉匈牙利裔加拿大著名内分泌学家汉斯·谢耶（Hans Selye）将到巴黎进行学术报告。他早从教科书上熟悉了谢耶的大名，而现在可有幸见到本人，这是一个千载难逢的机会。吉耶曼便在哥哥的资助下只身来到巴黎。

谢耶在巴黎共安排了三场报告，主要介绍压力（如生活压力和疾病带来的压力等）对身体生理机能和健康影响方面的新进展。这些内容给吉耶曼带来巨大震撼，精美的幻灯片、极富激情的讲演和渊博的知识储备都给吉耶曼留下了深刻影响。谢耶特别提到压力会刺激机体分泌肾上腺皮质激素，吉耶曼虽对此一知半解，但觉得这是一个非常迷人的故事，而正是这些内容为他将来的研究埋下了伏笔。在谢耶完成第二场报告后，吉耶曼急切上前进行交流，介绍自己是一名年轻的医生，并谈到准备去他实验室做些研究以获得医学博士的想法。在欧洲完成教育的谢耶对吉耶曼的状况深有体会，最终同意了吉耶曼的请求。

1948年，吉耶曼来到谢耶所在的蒙特利尔大学新成立的实验医学和外科研究所。在随后一年时间中，吉耶曼将大鼠双肾切除制造出高血压模型，进而借助腹膜透析使大鼠存活数周，同时观察肾上腺皮质激素对心脏的效应。1949年，吉耶曼凭借这些研究获得里昂大学医学博士学位。与此同时，吉耶曼真正迷上了科研，放弃了继续行医的想法，决定进一步攻读理学博士。在对法国当时学术氛围不太满意，并且在加拿大这里工作顺风顺水的情况下，他决定留在实验室继续研究，谢耶再一次同意了这个想法。随后四年，吉耶曼完成了麦吉尔大学和蒙特利尔大学联合开展的一个内分泌学项目，并最终于1953年获得生理学博士学位。

03 神秘下丘脑

激素（hormone）一词来源希腊语，音译荷尔蒙，本意是“兴奋”，而兴奋性（excitability）正是生命基本特征之一。身体内有多种激素，它们参与众多最基本的生命过程，如调节新陈代谢、影响生长发育和掌控生殖过程等。激素通常由特定内分泌腺合成并释放，如胰岛素由胰腺分泌，大家比较熟悉的内分泌腺有甲状腺、肾上腺和性腺等。大脑也存在一个内分泌腺，名为垂体。早在盖伦时代人们就已发现垂体具有分泌功能，却错误认定它是大脑向外排泄鼻涕的通道；实际上，垂体一词古希腊语（ἀδήν）本意就是痰。随着广泛的研究，人们发现垂体作用非同一般，可看作“内分泌腺总指挥”，因为它控制甲状腺、肾上腺和性腺等多个内分泌腺生长发育和功能实现。现在的问题是，垂体受谁控制？

十九世纪末研究人员发现神经纤维可从下丘脑（脑的部分结构）延伸到垂体后叶，影响垂体后叶分泌加压素和催产素等，但没有神经到达垂体前叶，而这部分功能更为重要。阿根廷生理学家贝尔纳多·奥赛（Bernardo Houssay）发现切除垂体前叶可导致动物出现低血糖，而为这些动物注射垂体前叶提取物可升高血糖，说明垂体前叶具有调控糖代谢作用，奥赛由此分享1947年诺贝尔生理学或医学奖一半奖金。

杰弗里·哈里斯（Geoffrey Harris，1913–1971）

吉耶曼在研究所时，所里为了开展学术交流并拓展学生知识面，每个月都会邀请世界一流生理学家进行学术讲座，其中就有英国生理学家杰弗里·哈里斯（Geoffrey Harris）。哈里斯对垂体调控兴趣十足，在实验室开展了一系列实验。他发现激活下丘脑活性或破坏下丘脑结构都可影响到垂体激素的分泌，提示下丘脑控制垂体；此外，下丘脑到垂体前叶虽缺乏神经纤维，但二者有血管相连，并且血液从下丘脑流向垂体，切断这些血管能够破坏下丘脑对垂体的控制。哈里斯据此提出下丘脑通过分泌激素影响垂体活性的假说，然而该假说并未获得学术界普遍认可，在当时将作为思考器官的大脑赋予激素生成功能的想法过于激进（被认为有点“关公战秦琼”的味道，就是说毫不相关的两个器官被莫名其妙整合到一起）。如此离经叛道的理论最大缺陷是缺乏直接证据证明下丘脑具有激素分泌功能。

下丘脑和垂体

吉耶曼在听过哈里斯报告并了解相关知识后欣然接受了哈里斯的假说，同时敏锐意识到找到下丘脑分泌激素才是破题关键。由于谢耶偏向于生理学研究，更善于描述生理现象，对机制探索不太关注，因此吉耶曼决定博士毕业后离开加拿大开启独立研究。

04 寻找直接证据

吉耶曼最先联系到耶鲁大学生理系一位从事下丘脑研究的教授并获教职，准备启程之际，他相遇另一位贵人赫贝尔·霍夫（Hebbel Hoff）。霍夫刚被任命为贝勒医学院生理系主任，知人善任的他对吉耶曼非常欣赏，尽管已获悉吉耶曼获得耶鲁大学工作，但仍力邀一起到美丽的休斯敦参观，还为他订购机票，试图改变吉耶曼想法。休斯敦一行给吉耶曼留下深刻印象，宽阔的实验空间、充足的科研经费、自由的学术氛围和宜居的生活环境，让他最终改变决定。不久后，他成为贝勒医学院生理系一名年轻的助理教授，开启独立研究——探索下丘脑调控功能的机制。

吉耶曼到休斯敦后不久，他就去拜访了查尔斯·波美拉特（Charles Pomerat）的实验室。波美拉特正在培养垂体前叶细胞，它们形态正常，却不分泌任何激素。吉耶曼意识到这可能是缺乏下丘脑刺激的缘故，因此建议与下丘脑共培养。波美拉特最终在培养基中检测到促肾上腺皮质激素（ACTH）——这是由垂体前叶分泌的激素。这一结果为哈里斯假说提供了重要证据；更为重要的是，他们建立了检测下丘脑分泌活性的一个体外系统，使操作大大简化。

1955年夏，吉耶曼前往伦敦哈里斯实验室进行学术交流，展示自己通过体外实验证明下丘脑分泌功能的结果。这次交流拓展了吉耶曼的眼界，为进一步实验设计提供更为理想的科研思路，更令他坚信哈里斯假说的正确性，以致后来无论遇到多大困难都义无反顾坚持下去，没有质疑自己当初的选择而放弃。

吉耶曼为加快研究而决定招兵买马，在医学院举办的一次下丘脑功能研讨会上成功吸引到年轻的生物化学家沃尔特·赫恩（Walter Hearn）加入。他们经讨论达成一致，证明下丘脑分泌功能应采取最直接方式，那就是分离出激素，但他们在这方面都缺乏经验。幸运的是，机会再次出现，他们得到了文森特·迪维尼奥（Vincent du Vigneaud）的帮助。

文森特·迪维尼奥（Vincent du Vigneaud, 1901—1978）

迪维尼奥是一位著名生物化学家，因垂体后叶激素加压素和催产素结构的鉴定获得1955年诺贝尔化学奖。他被邀请到各地演讲，其中也包括休斯顿，吉耶曼也借此结识迪维尼奥并邀请到家做客。吉耶曼向迪维尼奥介绍了自己在下丘脑研究方面的思路，并询问其采取何种分离系统最佳，因为当时先后出现纸层析、柱层析等诸多分离方法。迪维尼奥结合自己的研究经验给出建议：首先不是去选择何种先进分离方法，而是考虑从动物身上获取足够量的实验材料；这是绕不过的坎儿，比如研究加压素和催产素首先需获得牛的垂体。

受此建议，吉耶曼决定首先解决取材问题。由于对下丘脑激活作用的本质尚不清楚，要想证明体内结果，需要收集大量的下丘脑。最初他选择牛作为供体，遗憾的是取材过于困难而放弃。经多次比较，他最终发现获取羊下丘脑操作简便，适宜作为材料。就在准备大干一场之际，新的问题又出现了：赫恩加入爱荷华州立大学，他的离开为进一步研究带来巨大困难。吉耶曼为此不得不刊登招聘信息期待新人加入。不久，吉耶曼收到安德鲁·沙利（Andrew Schally）的一封求职信，这才出现转机。

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本文受科普中国·星空计划项目扶持

出品：中国科协科普部

监制：中国科学技术出版社有限公司、北京中科星河文化传媒有限公司

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