全球首例！中国医生把猪肝移植进人体

标志着我国在异种器官移植领域迈出了里程碑式的一步。

撰文丨凌骏

3月14日，空军军医大学西京医院宣布，在中国科学院窦科峰院士、肝胆外科陶开山主任的带领下，西京医院成功将一只多基因编辑猪的全肝，以辅助的方式移植到一位脑死亡患者体内。

这是人类历史上首次尝试在人体内移植猪肝脏，标志着我国在异种器官移植领域迈出了里程碑式的一步。手术非常成功，术中移植肝脏恢复血流后即刻分泌胆汁，未见超急性排斥反应，截至3月14日16时，移植肝脏已持续工作超96小时。

窦科峰院士、陶开山主任等主刀手术

​图源：西京医院官方微信公众号

全球范围内，2021年起医学界已接连进行了猪心脏、猪肾脏的人体移植试验。我国在异种大器官移植领域也已有十余年探索，但此前研究多集中在动物层面，“移植用猪是专门为人类设计的，因此开展人体研究至关重要。”成都中科奥格生物创始人潘登科教授告诉“医学界”，他的团队培育了此次的移植用猪。

窦科峰院士则在新闻稿中表示，本次研究顺利开展，“是异种器官移植领域的重大突破，也是异种肝移植向临床迈进的关键一步，为下一步的临床应用提供了理论依据和数据支撑。”

把猪肝植入人体

根据西京医院官方微信公众号报道，本次肝脏供体来自一只23公斤，进行了六种基因改造的医用猪。

移植受者是一名重型闭合性颅脑损伤患者，经过医院全力抢救，三次评估后，均认证为脑死亡，家属同意无偿参与异种肝移植科学研究。移植实施方案先后通过了学术委员会、伦理委员会、器官移植委员会和动物委员会论证，严格按照国家有关规定逐项进行。

3月10日手术当天，西京医院麻醉科、外科手术室、心血管外科、实验外科、超声科、药剂科、肾脏内科等14个科室共同参与，专家团队打开猪的腹腔，游离、灌注、获取供肝，并对供肝进行修整。

紧接着，移植受者常规麻醉，专家团队取腹部正中切口，游离腹主动脉和下腔静脉，在肾动静脉平面以下横断下腔静脉，将供肝的肝静脉与受者下腔静脉近心端吻合，供肝门静脉与受者下腔静脉远心端吻合，供肝肝动脉与受者腹主动脉吻合，胆道放置引流管引出体外。

手术示意图 图源：西京医院官方微信公众号

据悉，这一术式是由西京医院团队首创，能保证移植肝血流灌注充分、流出道通畅。在开放血流后，移植肝脏色泽红润、质地良好，可见金黄色胆汁流出，说明猪肝在人体内发挥了生理功能。整个手术历时约9小时顺利结束。

术后24小时的监测显示，受体血流动力学平稳、移植肝脏胆汁分泌、血供良好，穿刺病理显示未见排斥反应。西京医院肝胆外科主任医师陶开山表示，移植的基因编辑猪肝脏无论从胆汁、血供和病理结果来讲，效果超出团队预想。

“这是医学界第一次将基因编辑猪肝植入人体内，在目前观察的96小时内，移植的基因编辑猪肝脏，在人体内能够发挥生理功能，正常分泌胆汁，说明有可能替代人类肝脏。”窦科峰院士在新闻稿中称。

人体研究至关重要

根据世界卫生组织统计，全球每年只有不到10%的器官移植需求能得到满足。在我国，每年约有30万末期器官功能衰竭患者需要移植，但器官的供需比仅为1:30。

而作为生物医学革命性的未来之一，异种器官移植为全球移植器官的短缺提供了一种极具想象力的解决方案：有一天，经过基因编辑的猪器官可能成为一种商品，让无数在等待中的患者延续生命。

在这条路上，西京医院的科学家团队已进行了十余年的探索。2013年，西京医院完成了亚洲首例转基因猪到猴的异种部分肝移植术，术后猴子存活14天，创造了当时国际同类实验的存活纪录。2022年，西京医院又成功开展全球首例“六基因编辑猪猴多器官、多组织同期联合移植手术”。

用于异种器官移植的不是普通的猪，潘登科告诉“医学界”，为了解决生物安全问题，这些猪一出生就要被送进超洁净猪舍，断奶接受人工饲养。同时，还要对猪进行基因改造，减轻猪器官和人体的排斥反应和生理不相容。2010年，潘登科团队培育出了中国第一例抗免疫排斥单基因敲除猪，正式开启了中国异种大器官移植。

经过多年的技术升级、优化和改进，据了解，本次移植用猪进行了6种基因的编辑，包括敲除了3种会引起人“超急性排斥和急性体液性排斥”的猪抗原，转入了2种“人补体调节蛋白”和1种“人凝血调节蛋白”。

供体猪医用养猪场，用于异种器官移植的基因编辑巴马小型猪

截至目前，在非人灵长目动物中，全球科研团队已累计进行了数百例异种器官移植试验。“但我们对猪的基因改造是专门为人准备的，这意味着，猴子、狒狒等动物实验的效果，可能没有移植到人的效果好。”潘登科说。

此外，由于非人灵长目动物和人的生理差距大，动物模型中获取的经验、教训，也只能一定程度上作为参考。开展人体研究，对于针对性地不断优化异种移植方案，最终将其推向临床至关重要。

以移植后的免疫抑制方案为例，西京医院发文称，“动物研究中优化的免疫抑制方案，并不一定适合人类受体。但以脑死亡患者为移植受体，则可使用临床免疫抑制药物，继而得出最优化的临床异种器官移植免疫抑制策略。”

“采用脑死亡受体进行异种器官移植临床试验，能更好地反映移植器官的功能，检测猪的基因编辑策略是否合适，也能积累更多临床经验。”西京医院称。

异种肝脏移植，到底有多难？

目前，国际上主流的异种大器官移植研究主要集中在心脏、肾脏、肝脏3大器官。

不同异种器官移植的紧迫性、实施难度不尽相同。以心脏和肾脏移植的临床需求为例，一方面人工心脏发展相对较快，弥补了很大一部分稀缺的心脏供给，而人工肾脏的发展则滞后，从这个角度，肾脏异种移植可能更为紧迫。

但从另外一个角度，虽然造成生活不便，但肾衰竭患者仍能通过透析手段维持生命。而心脏停止了功能，除了进行移植，并没有像肾脏透析一样成熟的替代方式。

而在实施难度上，异种肝移植则是器官移植中的“圣杯”。潘登科告诉“医学界”，“肝脏具有多项生理功能，参与了分泌、代谢、解毒、免疫等多项人体活动，要用猪肝完全替代人的肝脏，不匹配的问题更多，难度很大。”

《器官移植》2022年7月刊文指出，猪肝产生的100多种蛋白质可能不会在人体内充分发挥作用。此外，人肝细胞和猪肝细胞在凝血蛋白表达、功能调节方面，存在物种特异性差异。这种差异可能导致凝血异常，从而影响移植肝脏的血液供应等。

窦科峰院士则在新闻稿中介绍，相对于肾脏和心脏，肝脏涉及合成、分解、凝血、解毒和免疫等功能，解剖结构和生理功能更为复杂，因此，基因编辑猪的肝脏还不能完全替代人类肝脏发挥功能，异种肝脏移植技术的难度和科学意义更大。

截至目前，全球只有两例猪肝脏到人体的移植尝试。今年1月18日，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院宣布，成功完成世界首例基因编辑猪肝用于脑死亡患者体外肝脏灌注。而西京医院此次则是第一次将猪肝脏辅助移植入人体。

潘登科表示，由于异种肝脏移植难度大，上述两种方案可能是未来猪肝移植相对可行的两种应用场景。“即不摘除患者的原肝脏，让猪肝先辅助，或短期代替人肝工作，帮助肝衰等患者争取等待肝脏移植，或自身肝脏功能恢复的时间，之后再根据情况摘除猪肝。”

西京医院表示，现阶段，将异种肝移植作为一种暂时的同种肝移植替代治疗手段，或让患者自身肝脏经过移植肝的帮助后功能得以恢复。从这个层面来讲，异种肝移植就有非常大的临床应用价值，这是该研究采用辅助性肝移植方式的原因。

“我国有近4亿肝病患者，700多万肝硬化患者，每年新增30万至50万的肝衰竭患者。现实中，很多人因等不到人类供肝而失去生命。而异种肝移植不受供肝数量限制，可使更多终末期肝病患者获益，未来可能完全替代同种肝移植。”医院称。

有望正式进入临床试验阶段

虽然看似天方夜谭，但异种器官移植离走上临床并没有想象得那么遥远。

目前，全球尚未有正式获批临床试验的异种大器官移植项目，已开展的均为基于“同情心使用”，或相类似条款下的亚临床人体研究。2022年1月7日和2023年9月20日，美国马里兰大学率先对两名终末期心衰患者完成猪心脏移植，术后生存时间分别为2个月和6周。

在此之前，美国纽约大学还接连完成了3例脑死亡患者猪肾移植，一例在最长61天的观察期内，肌酐水平处于最佳范围，猪肾具备一定的清除和药物代谢能力。

2022年1月，美国马里兰大学医学中心宣布，成功实施全球首例人移植转基因猪心手术

根据美国监管机构的相关标准，正式获批临床试验，需要至少在连续6例的动物实验中，4例存活时间达半年或一年以上。潘登科告诉“医学界”，根据最新披露的信息，至少有2个达标的美国科研团队或将于今年进行申报，有望在明年年底前正式获批开展临床试验。

而在我国，虽然对于允许大器官异种移植开展人体试验的先决条件，尚未出台明确的标准，但得益于中国专家团队多年来在这一领域的潜心攻关，已接连在肝脏、心脏异种移植动物实验的存活时间上创造了世界纪录，推动我国异种器官移植踏入全球领先行列。

2022年4月，在国家卫生健康委指导下，中国器官移植发展基金发布了《中国人体异种器官移植临床试验专家共识》，明确对于异种器官移植，应本着“鼓励研究、审慎发展”的态度，加强基础研究，谨慎推进临床研究，清醒认知还有很多问题需要解决。2022年9月科技部开展了加强异种器官移植的重点研发项目的专家调研及产业方向研讨。

原四川省人民医院院长，器官移植专家邓绍平教授告诉“医学界”，“这几年中国异种器官移植发展迅速，某些环节已接近国际领先水平，但由于我国在这一领域起步相对较晚，在政策、资金支持的规模，规范的制定等方面也还有不少进步空间。”

“这种探索是必然会经历的，我们有自己的优势，从这几年的速度看，如果能引起学界进一步的关注和重视，完全有可能实现超越式快速发展。”邓绍平说。

而对于本次手术的成功实施，潘登科则表示，“正是因为我国的科学家多年来不懈地在动物研究中反复进行验证，复盘每一次数据，在手术流程、移植技术、伦理层面不断思考，才有了如今的成绩。”