朱进霞：肠胃功能紊乱，帕金森病的早期预警信号

朱进霞

首都医科大学基础医学院 

生理与病理生理学系教授 博士生导师

帕金森病只是神经性的脑疾病吗？她通过近二十年的研究，制备了一种帕金森病的早期动物模型，发现了胃肠功能紊乱可能是帕金森病的早期预警信号与诊疗靶点，让更多可能处在帕金森病潜伏期或早期的病人通过积极干预和治疗，得以延缓或阻滞疾病的进展。

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关于帕金森病，大家可能对这个病并不陌生，在很多老年人身上都常常会有这种疾病的发生，发病率还挺高，在我国发病平均年龄在60岁，而且有年轻化的趋势。目前我国的帕金森病人，高达300万以上了，是继肿瘤与心脑血管疾病之后的，一个中老年人常发的疾病。

很多帕金森病人往往伴有胃肠功能紊乱，而且在治疗的时候，你给他多巴胺类的药物进行治疗，症状往往会加重，他的便秘等症状会加重，其中发病率可以高达70%。所以我的研究方向之一，就是帕金森病，胃肠功能紊乱的机制探讨，希望能够找到它的早期预警信号，以对它进行早期干预。

有人问为什么会得帕金森病，是跟遗传有关系吗？家族遗传大概也就占10%左右，其实大部分，都是和一些我们环境当中的毒素有关系。比方说吸毒的人会发病率比较高，还有杀虫剂，除草剂，鱼藤酮等等。还有一些比方说炎症，脑部炎症，外伤，缺血，这些也有可能引起帕金森病综合症。无论是哪一种情况，它的主要病理表现，就是在我们脑内左右两侧，各有一个染色发黑的，我们叫它黑质，那个地方有多巴胺能神经元，帕金森病人就是那个地方的神经元退变了，神经元数量减少了，我们脑内的多巴胺减少了，所以会出现一系列的帕金森病的症状。

大家可以看，上面有一个彩色的核素的PET显像，正常人就是红色的，而帕金森病人红色几乎都消失了，那就是多巴胺明显减少了。所以帕金森病人到医院就诊的时候，往往看到的就是病人的躯体运动紊乱，手颤、头摇、脚颤、身体僵直，运动往往呈现一个弓状。之后会发现这种病人，往往会伴有嗅觉减退，有些会出现晚上睡觉不好，睡觉的时候会大声叫骂，拳打脚踢，甚至有夜游，另一个就是胃肠功能紊乱，他可能出现便秘，消化不良，胃饱胀，嗳气等等。进一步会发现这些症状，往往产生于帕金森病的早期。

这是一个2017年，在《自然综述》的神经科学分册上，告诉大家帕金森病分为四个期。我们可以注意到在它的前期和早期阶段，嗅觉减退、睡眠紊乱、抑郁、还有便秘、胃瘫、消化不良，往往发生在帕金森，出现躯体运动障碍之前的十年，甚至二十年。可以看病人来就诊，往往是由于他的躯体运动紊乱，然后会发现这种症状其实已经到了中晚期了，他脑内的神经递质多巴胺，已经降低了50~60%以上。但是在它的早期，多巴胺能递质，还没有明显降低的时候，他就有可能出现内脏功能的紊乱，刚才我说了胃肠功能紊乱，有抑郁或者嗅觉减退 或者睡眠障碍。所以关注很重要，你早期干预，就可以延缓疾病的进程，可以延长病人的生命，提高他的生活质量。

现在有很多人研究肠道菌群，都觉得很多疾病都和肠道菌群有关，脑-肠，大家也是非常关注它是什么关系，通过这样一个图，我就想告诉大家，其实脑和肠是互通的，相互联系。我们很多的疾病，可能通过影响到肠，又影响到脑，也有可能通过影响了脑，又影响到了肠，其中包括神经退行性疾病，比方说阿兹海默病AD，还有像我们说的帕金森病，都属于神经退行性疾病。

究竟脑和肠通路如何呢？我们的脑子如果有病了，可以通过神经通路，传达到我们的内脏，我们的消化系统；也可以通过脑分泌一些神经内分泌递质，输送到我们的血液当中去，也传到我们的全身，包括我们的内脏，包括我们的消化系统。反过来我们的肠道有问题了，我们的肠道菌群紊乱了，产生的一些代谢产物，或者一些毒素，或者免疫因子等等，都可以通过我们的血液系统，通过我们的血脑屏障，到达我们的脑；也有可能直接刺激我们的神经末梢，通过神经通路传到我们的脑。现在也有人认为，它还有可能通过淋巴到血液循环，再到我们的脑。

总之它们的通路还有很多未解之谜，所以无论如何关于帕金森病，到底是起源于脑，还是起源于肠，还是起源于肠道菌群，就目前而言，应该两个情况都存在。但是无论哪种情况，中脑黑质多巴胺能神经元的退变，多巴胺能神经元的减少，这是肯定的。

我们就想知道，为什么帕金森病人，会出现胃肠功能紊乱？为什么我们给他应用了多巴胺类药物，比方说左旋多巴胺给他治疗的时候，他的胃肠功能紊乱又加重了？我们要做这个实验，我们必须要造一个模型，在神经科学领域常用的一种模型，就是用六羟多巴，把大脑黑质一侧，中脑的黑质给破坏了，拿到这样一个模型，因为研究躯体运动往往就是一侧，支配的是另一侧，它可以观察。

但是我们会发现，这种模型不太适合，消化系统的研究，为什么呢？消化系统是个中线器官，我们把一侧的黑质破坏了，对侧往往我们机体代偿功能很强，我们往往看不到，或者看到的现象不稳定。经过反反复复的努力，我们就制备了这种双侧损毁黑质，但是我们用的剂量比较小，之后我们就拿到了，非常稳定的，这样一个动物模型。我要感谢我学生田岳民，这个模型非常成功，我们这个模型一直做到今天。

大家可以看中脑的黑质，我们把它破坏了，多巴能神经元减少了。我们再来看中间那个图，做钡餐的显像，看胃内，右侧的是帕金森的动物模型，钡餐就排不出去，也就是胃排空明显的减弱；左侧的，正常的就排出来了，我们观察了30分钟，60分钟，120分钟都是这样。那么我们再来看下边就是便秘，老鼠的肠道的粪便，都聚集在结直肠的部分排不出去，然后在那个地方水分大量的被吸收，排出来的就是很干的粪蛋儿，含水量明显降低。然后你再去看，它消化道里边的多巴胺，不是减少了，而是明显的增多了。当然乙酰胆碱也是降低的，它是副交感神经末梢递质，我们说迷走神经，调控我们的胃肠功能，调控我们的内脏，调控我们的心脏，在这个地方，乙酰胆碱是明显减少的。

有人就问，为什么脑内多巴胺减少，会引起肠道多巴胺升高？这里我想告诉大家，多巴胺这个快乐因子不仅仅产生于脑，也产生于我们的消化道，身体里边50%以上的多巴胺，来自于消化道。在我们消化道，胃可以产生酸，产生酸的细胞就可以产生多巴胺。大家还知道胰岛可以分泌胰岛素，产生胰岛素的细胞就可以产生多巴胺。大家也听说过肠道也是一个脑，那里边的神经元也可以产生多巴胺。现在肠道菌群产生多巴胺已经是很肯定的，我们也测定到了，你用无菌动物，和正常小鼠去比，多巴胺几乎就没有了，而在正常的时候，浓度是非常高的。此外现在也比较肯定免疫细胞也可以产生多巴胺。

我们就在想，我把黑质破坏了，把脑的神经核团给破坏了，怎么就引起我们的肠道多巴胺增多了，通路如何呢？刚才跟大家说了一条神经通路，还有一条神经内分泌通路到达血液的，我们首先考虑到的是神经通路，我们就把双侧的迷走神经给它切断了，让这条通路不能通过，我们再做这个模型。上面幅度很低的是PD模型，下边那个幅度很高的，就是我把神经切断了，你看动力显著高于模型。我们再来看，组织里边的多巴胺能的标志物，比方说TH 它是酪氨酸羟化酶是合成多巴胺的酶，模型组它是显著升高的。还有D2那是多巴胺的二型受体，也是在模型组显著升高，而我们切断了迷走神经，这两个标志物都没有明显的变化。

我们就针对升高的D2受体，我们就用了一种药物，能够阻断多巴胺二型受体，我们会发现加了这个药以后，大家可以看看模型，收缩力很低的这样一个动力明显增强。我们这个工作，就被欧洲的一家《药理学报》发表，还是给予了一个同期的述评，还提出我们这个模型，是帕金森病的早期模型，文章被很多主流期刊所引用，这个模型被写入了《实验药理学手册》。

祖国医学得发扬光大，我们也是看到了，有一个中药能够调理脾胃，还能够止痛，我们就想知道，这个药能不能用到我这个模型上，它会不会有效。所以我们就把中药，用我们这个模型进行了鉴定，在右侧这个部分，我们把这个药加进去以后，它会剂量依赖性的抑制胃的动力，这就是实时观察的急性作用。但是如果我用了这个药，用了7天或8天，看左上的图，中间就是PD老鼠图，就是帕金森病的图，然后看下边我们用了中药以后，动力明显改善，很神奇。所以这个药我们的理解应该是，临床大夫说它有止痛效果，止痛就是解痉，解除平滑肌的痉挛，就可以止痛。促动力，我们消化功能不好，用上这个药一个星期动力改善，中药多靶点。

我们很幸运，这个文章被我们中国的《生理学报》所发表，这是1927年创刊近百年的杂志，没有发表过一篇中医的文章，这是首次刊发。而且他们邀请了消化科著名的专家，侯晓华教授进行了述评。

我们在做的时候很感兴趣，因为老鼠不仅仅有胃肠功能紊乱，我们观察到它还有焦虑抑郁的表现，所以中药不仅可以调理它的胃肠功能紊乱，还具有减轻焦虑抑郁行为的这样一个作用，并且可以改善脑内和肠道的，一些神经递质的水平。

我觉得我们的祖国医学博大精深，很多东西我们还不清楚，所以我们无论是中医还是西医，基础还是临床的这些学者们，是有义务去挖掘我们的祖国医学，治病有效的机制。

经常会有人问：听说肠道里边也有一个脑？我说：是的，也有一个脑。大家可以看看，左上紫色的和绿色的，那是脑的神经核团，紫色的就是神经元，绿色的就是胶质细胞。再来看看中间的上下这两个图，像网状的这样一个结构，这就是肠神经丛，我们也叫肠神经系统，我把局部给它放大，就是一个神经节，所以我们肠道肠神经系统，有一个名字叫肠脑，也叫little brain小脑。我们的脑子有问题了，可以通过神经通路传给我们的肠脑，我们的肠脑再调节我们的胃肠功能。同时我们的肠脑也就是我们的肠神经系统，可以感受我们消化道的内外环境的变化，把这个信息再，通过传入神经，传到我们的中枢，这就是我想跟大家说的，脑肠和肠脑之间的关系。

所以我们的机体是一个有机的整体，我们有的时候研究越专，最后到了一个细胞，到了一个基因，但是当有病的时候，往往呈现出来的一个整个机体的改变，一个地方病变了，可以扰乱全身。所以通常在正常的情况下，我们的健康状态，健康的躯体，是由于我们身体里头，有一整套的调节系统，神经调节，内分泌调节，免疫调节，还有我们肠道菌群的调节，内外环境的各种改变，可以通过这些调节系统，来让我们的机体，达到一个稳态。但是如果这种变化过于激烈，超过了我们身体的调节能力，那就会生病。

影响我们机体稳态的因素有很多，有些的时候我们可以在疾病的早期，通过我们身体的调理来改善，比如合理的饮食，注意我们的睡眠，关于压力的问题，大家学会怎么找到，解除缓解压力的方式，通过沟通，通过运动，听音乐等等。

回到我们今天所讲的主题，帕金森病的早期预警，我们一定要关注除了我们胃肠功能的紊乱，另外像我们刚才说的抑郁，睡眠障碍，嗅觉异常等等，也都是帕金森病的早期预警信号。如果我们早期发现，早期干预，可以非常好的延缓疾病的发生发展，甚至阻止疾病的发展。