雷帕霉素+曲美替尼延寿35%！女性成为最大抗衰受益者

2003年美国国家老龄化研究所发起干预措施测试计划（ITP）以来，验证了众多抗衰物质的效果，其中，雷帕霉素成为了测试成功次数最多的药物，乃是当之无愧的ITP“常胜将军”。

根据《华盛顿邮报》，美国已有多家医疗机构基于雷帕霉素的抗衰功效，为成千上万人开具雷帕霉素处方[1]，其抗衰成绩如此耀眼，以至于派派有时候都忘了，雷帕霉素原来也是抗癌物质来着[2]……那么这是否再一次说明，抗癌与抗衰有时候是相辅相成的呢？

最近，马普老龄化研究所的最新研究正式发表，发现又有一位专业抗癌药——曲美替尼也展现出了令人瞩目的抗衰能力，而且关键的是，当曲美替尼与雷帕霉素联用时，还能将延寿效果进一步向前推进[3]！

01

抗癌药延寿三成，震撼人心

延寿

让我们先直接聚焦延寿相关的结果：单独口服曲美替尼，显著延长了雌性小鼠7.2%的（中位）寿命，延长雄性小鼠10.2%的（中位）寿命。而单独口服雷帕霉素，则分别延长雌性和雄性小鼠（中位）寿命的17.4%和16.6%。

激动人心的来了，当这两种药物强强联手时，延寿效果居然是1+1>2的：雌性小鼠和雄性小鼠的（中位）寿命分别延长了34.9%和27.4%！这一延寿幅度甚至堪比大名鼎鼎的雷帕霉素+阿卡波糖组合（这俩联用分别使雌性和雄性延寿28%与34%）。

而且派派注意到，两药联用承袭了雷帕霉素的“雌性亲和力”，雌性小鼠居然难得成为了这次干预的最大收益者！要知道在ITP中，大多数显示有效的延寿药往往在雌性小鼠中效果不佳，而这次，雌性的延寿效果站起来了！

抗肿瘤

鉴于曲美替尼与雷帕霉素都有抗癌作用，而肿瘤的发展无疑会影响小鼠的生存率，那么，它们的延寿效果是否与抗癌作用有关？

研究者发现，小鼠在没有任何处理的情况下，其肝脏、脾脏和肾脏中都可能发展肿瘤，尤其是肝脏，大约50%的雌鼠和70%的雄鼠会在24个月大时出现肿瘤。

药物的结果显示，无论是24个月大还是尸检样本中，单独口服曲美替尼和雷帕霉素的小鼠，其肿瘤均没有显著改善，而联合用药则显著减少了肿瘤数量。

图注：肿瘤分数表示肿瘤发展程度，0分表示无肿瘤，低、中、高和重度肿瘤分别记1、2、3和4分

通过影像学技术，对12、18、24月大的活体小鼠体内肿瘤发展情况进行扫描，结果同样表明：联合用药可以延缓肿瘤形成。

抗炎

除了肿瘤，研究人员还关注了与衰老息息相关的炎症问题。由于肾脏和白色脂肪组织容易受到年龄相关的炎症影响，研究者着重评估了这些组织中的炎症程度。

在24个月大时，64%的雌鼠和60%的雄鼠的肾脏受到炎症影响，单独使用曲美替尼对炎症几乎无效，但单独使用雷帕霉素时，受炎症影响的小鼠比例下降到了40%（雌鼠）和43%（雄鼠），而联合用药时，这一比例进一步降低至34%与35%。

而对于白色脂肪组织的炎症，尽管单独用药和联合用药都有改善趋势，但在统计学上并不显著。

在看完了雷帕霉素+曲美替尼的抗衰、抗肿瘤、抗炎的实际效果后，派派不禁想问，这个组合究竟是如何做到左脚踩右脚，放大彼此的抗衰效果的？

02

药物之间的“化学反应”（迫真）

很多时候我们想要理解药物联用的原理，都可以从病理或衰老机制的网络结构中寻找答案，比如对于肿瘤来说，有两条非常重要的信号通路（如下图）：路线A的Ras-MEK-ERK通路和路线B的PI3K通路。

这两条路线对于肿瘤的发展都类似于充分不必要条件，而且两条路线存在交联，因此无论是用曲美替尼通过其靶点MEK抑制路线A，还是用雷帕霉素通过其靶点mTOR抑制路线B，肿瘤总能找到另一条路继续发展。衰老/肿瘤细胞表示：想不到吧，条条大路通罗马！

为了说明这一点，研究者对两种药物单独服用和药物联用的小鼠脏器进行了基因表达差异分析，结果发现，雷帕霉素和曲美替尼所影响的基因极少有重叠，这意味着两种药物的确是调控了不一样的机制。

图注：A、B、C表示雌鼠的肾、脾和肌肉，D、E、F表示雄鼠的肾、脾和肌肉；Tram表示曲美替尼，Rapa表示雷帕霉素，Tram/Rapa表示两药联用。↑表示表达上调的基因，↓表示表达下调的基因

而且作者强调，许多基因表达的变化仅在两药联用的情况下出现，这意味着联合用药取得的更强效果，不仅仅是单个药物效用的叠加。

这也再次说明，通过联合药物，同时抑制网络中的不同关键节点，通常比仅抑制单一节点更有效，在这项研究中，则体现为1+1>2的延寿效果。

03

联合用药的副作用：放大还是缓解？

那么，问题又来了，无论是曲美替尼还是雷帕霉素，它们本身都存在一定的副作用，它们的正作用能叠加，那它们的副作用呢？也会叠加吗？还是说两药联用能缓解彼此的副作用？

关于这一问题，联合用药只能说是不功不过。首先是曲美替尼，在以前的报道中，有学者发现它可能引起肝损伤[4]，而这项研究的小鼠比较幸运，单独服用各种浓度的曲美替尼都没有让血浆ALP（肝损伤指标）水平升高，联合用药也没有发现曲美替尼引发的副作用。

而雷帕霉素的副作用研究中，小鼠就没那么幸运了。已知长期服用雷帕霉素可能导致肝脂肪沉积与睾丸病变，研究者检测了24个月大时小鼠的性腺、肝脏的病理状态，发现，联合用药的小鼠相比单独服用雷帕霉素的小鼠，在肝脂肪变性和睾丸退化方面并无显著优势。

仅从目前已有的结果来看，联合用药并不会放大或者缓解两种药物原本的副作用。

不过作为早已上市的药物，只要不超出推荐剂量来使用，一般不会有什么问题。比如人类对每天2毫克剂量的曲美替尼耐受性良好，仅有轻微副作用，如皮疹、腹泻和疲劳，而这个剂量，按照论文作者的说法，已经远超该研究中让小鼠显著延寿的剂量了。

在以往研究曲美替尼抗肿瘤效果的实验中，曲美替尼用量只会更狠，比如一项测试药物耐受的研究中，对小鼠口服灌胃给药曲美替尼后，其平均血液浓度为23.8ng/ml[5]。

这一浓度已经超过了延长寿命所需浓度的200倍，意味着如果只是为了追求曲美替尼的延寿效果，所需剂量比抗癌所需的要少得多，也就进一步减少了副作用风险。

04

曲美替尼会是抗衰界的奢侈品吗？

如果看到这里，让你对雷帕霉素+曲美替尼的抗衰组合感到心动了，派派这里还是要提醒。

首先，虽然目前雷帕霉素+曲美替尼的联用在小鼠身上显示出了良好的耐受性，但要注意，该研究使用的是C3B6F1杂交小鼠，这种小鼠的遗传背景高度一致，也就意味着这种药物联用不一定能在大多数体质的小鼠、人类身上取得同样的成功。

（相比之下，ITP测试中所用的小鼠遗传背景多样，成分很复杂，也因此通过ITP测试的药物含金量很高，可点击下方卡片关注时光派并在后台发送关键词 ITP 获取原文查看）

另外，曲美替尼2mg30片规格的参考销售价格大概在11000元左右，也就是说，假设每天服用2mg曲美替尼，那每天就要吃掉三百多RMB。

在该研究中，药物用量是每千克饲料中含42mg雷帕霉素以及1.44mg曲美替尼，而且是从6个月大开始一直服用到死亡。一般人吃曲美替尼是拿来治病的，治完就停药了，可想要拿来实现抗衰效果的话，这个成本就需要每个人自己好好掂量了…………

但不管怎么说，此次雷帕霉素+曲美替尼的抗衰效用还是相当振奋人心的，派派这里蹲一波将来雷帕霉素+曲美替尼的人体临床研究，以及，更多的老药新用、老药联用实验，学者们再多多端上来罢！

在该研究的预实验阶段，研究者事先探索了各种浓度的曲美替尼对小鼠的副作用，最终选择了一个几乎无任何副作用的剂量进行后续研究，结果仍然显示出了显著的延寿效果。

这一点非常引人遐想，或许对于抗衰而言，除了开发新的抗衰物质以外，探索更多原本针对疾病的特效药在低浓度下的抗衰效果，也是一个值得更加大力发展的方向。

毕竟新药从问世到市场流通，需要走的流程太多太久了，而老药新用，则往往会省去许多麻烦，尤其是抗衰所需剂量不如治病所需剂量的情况下。对于抗衰达人而言，这样的药物也往往有更多的副作用相关参考资料，非常利好个人的抗衰实践。

参考文献

[1] Gilbert D. How a cheap, generic drug became a darling of longevity enthusiasts. https://www.washingtonpost.com/business/2024/03/15/rapamycin-longevity-drug/.

[2] Granville CA, Warfel N, Tsurutani J, Hollander MC, Robertson M, Fox SD, Veenstra TD, Issaq HJ, Linnoila RI, Dennis PA. Identification of a highly effective rapamycin schedule that markedly reduces the  size, multiplicity, and phenotypic progression of tobacco carcinogen-induced murine lung tumors. Clinical Cancer Research : An Official Journal of the American Association for  Cancer Research 2007; 13:2281–2289.

[3] Gkioni L, Nespital T, Bali J, Nassr T, Lena A, Beyer A, Backes H, Partridge L, Westphalia NR, Group SB, Westphalia R, National S, et al. A combination of the geroprotectors trametinib and rapamycin is more effective than either drug alone 2024:1–50.

[4] Yamaguchi T, Kakefuda R, Tanimoto A, Watanabe Y, Tajima N. Suppressive effect of an orally active MEK1/2 inhibitor in two different animal  models for rheumatoid arthritis: a comparison with leflunomide. Inflammation Research : Official Journal of the European Histamine Research  Society . [et Al] 2012; 61:445–454.

[5] Wei B-R, Hoover SB, Peer CJ, Dwyer JE, Adissu HA, Shankarappa P, Yang H, Lee M, Peat TJ, Figg WD, Simpson RM. Efficacy, Tolerability, and Pharmacokinetics of Combined Targeted MEK and Dual  mTORC1/2 Inhibition in a Preclinical Model of Mucosal Melanoma. Molecular Cancer Therapeutics 2020; 19:2308–2318.