人过中年如何“雄风依旧”？

「男性精子质量下降」这个话题，几乎隔一阵就会冒出来一次吓唬吓唬各位男士。比如，最近浙江省某医院悄悄公布了最新数据：在全国大学生捐精群体中，竟然有70%~80%的人精子质量达不到国家标准！

连年轻大学生都这么不达标，那年纪更大的……（打住！）

当然，这只是大学生的数据，筛选标准也较高。但不可否认的是，随着年龄增加，睾丸确实会逐渐老化，精子质量也会随之下降，这可咋整？

最近，《Aging Cell》的新研究就给了我们新的线索：精子质量下降，可能是因为核心抗衰分子NAD+在降低！而它对生育能力的影响，甚至从精子“生产线”的源头就开始了[1]！

想必经常看派派的各位已经对NAD+十分熟悉了，它是一种重要的辅酶，在细胞中就像一个能量“搬运工”，到处参与细胞能量代谢、DNA修复和线粒体功能维持[2]。

图注：NAD+对身体的益处

然而，一项以大量中国人为样本的研究发现，男性（尤其是中年男性）体内的NAD+水平更容易随着衰老而下降，且这种下降与男性生殖能力的衰退密切相关[3]。

所以，NAD+水平的下降是如何具体影响男性生殖能力的呢？本篇研究为我们提供了关键的“证据”。

不过，想更好地理解这些，我们需要先了解精子是从何而来，又是如何一步一步发育成精子的：

一个成年男性体内每天都会有7000万~1.5亿个“成品”精子产生，而每一个精子都是位于生精小管中精母细胞珍贵的“孩子”。。

首先，由精原干细胞有丝分裂增殖分化而产生的精母细胞，会经过2次减数分裂，变为只含有半套遗传物质的单倍体精子细胞。之后，它们会长出“尾巴”，变成小蝌蚪的形状，被输送至低于体温的35°C蛋蛋中储存[4]。

图注：精子的产生过程

看起来是不是还蛮简单的？但这看似简洁的生产线，却需要花费整整约3个月的时间！在这个过程中，减数分裂是最重要、也最为耗时的阶段，尤其是第一次减数分裂的前期（粗线期），可能持续1~3周。可以说，每个精子都是精母细胞倾注无数“心血”的产物。

既然倾注了无数“心血”，那一定也会花费不少NAD+吧~为了搞明白NAD+在精子“生产线”中的具体作用，研究者遵循着“先破坏、再修复”的设计思路开展了一系列的实验。

第一步“先破坏”指的自然就是减少NAD+的水平，也就是阻断NAD+的合成。可以从三种途径下手[5]：

其中，从头合成途径就相当于从0开始“制作”NAD+。它以色氨酸为原料，经过一系列酶促反应转化为喹啉酸，再通过QPRT酶生成烟酸单核苷酸（NAMN）继而合成NAD+，虽然效率低，但在细胞发育的早期或缺乏前体时非常重要。

而补救合成途径和Preiss-Handler途径则相当于使用半成品“制作”NAD+，原料来自于外部摄入的烟酸（NA），或前体NR、NMN等。其中，补救合成路径合成速度很快，是我们平时维持NAD+水平最主要的路径。

图注：NAD+合成的三大途径

因此，研究者选择的“先破坏”就是切断从头合成途径，从源头上减少NAD+的自体合成。而第二步的“再修复”，则选择使用NAD+前体，通过效率更高的补救合成途径来补充NAD+。

因此，顺着思路，研究者找到了一个关键基因——Qprt。选择它的原因有二：第一，它生产的QPRT酶是NAD+从头合成途径的开关“总闸门”；第二，Qprt基因在精母细胞中的表达水平也很高。

既然这基因对NAD+合成和精母细胞都如此重要，研究者的选择当然是——“切”掉它！

糟糕，蛋蛋不保！

研究者使用基因编辑技术“剪掉”了小鼠的Qprt基因，切断了NAD+的从头合成途径。于是，鼠鼠的蛋蛋（以及精子）果真就不保了！

糟糕，全方位大缩水！

研究者发现，敲除Qprt基因的小鼠从6~9月大开始（相当于18~28岁），NAD+水平就开始迅速下滑甚至腰斩，不仅促进了睾丸的衰老，随之而来的还有精子产量的大幅减少，蛋蛋重量变轻了30%以上，精子“生产车间”生精小管的直径也越来越狭窄了。

图注：Qprt基因后，小鼠睾丸和精母细胞NAD+水平降低，睾丸质量减少，生精小管缩窄

“弹药”也不太充足

在鼠鼠们衰老的蛋蛋内，随着生精小管同时缩水的，还有其中生殖细胞的数量。研究者使用荧光来作为生殖细胞的死亡“信号灯”，发现生精小管中许多生殖细胞都发生了凋亡，其中凋亡最多的就是精子“生产线”中最兢兢业业的精母细胞。

图注：NAD+水平降低使生殖细胞发生凋亡

精母细胞电量告急

“放大”观察精母细胞，研究者发现，它们的线粒体功能出了大问题。具体来说，NAD+的降低使精母细胞中活性氧含量显著增加，线粒体膜电位（活跃值）下降，ATP水平更是一落千丈。也就是说，剩下的这些精母细胞也伤的伤、残的残，毫无活力。

图注：NAD+水平降低促进了精母细胞凋亡，降低了线粒体活性

看来，NAD+的骤减，让鼠鼠一下子就被“掏空”了！那么，精子“生产线”中最重要的减数分裂又受到了什么影响呢？

生产线不幸“卡壳”

研究者们用特殊技术“摊开”了精母细胞的染色体细细观察，结果发现，缺失Qprt基因的小鼠精母细胞会频繁地在减数分裂时“卡壳”，尤其是在粗线期这一最耗时、最关键的阶段。

不仅如此，一些本不该表达的基因也被“误激活”，导致减数分裂异常，并且，标志着DNA损伤的γ-H2AX蛋白也显著增加，即使细胞努力调动修复蛋白Rad51来“补救”也收效甚微，标志着细胞分裂成功的MLH1蛋白明显比正常小鼠更少。

图注：NAD+水平降低使精母细胞减数分裂“卡壳”

综合上述结果来看，当切断了NAD+的源头途径，NAD⁺水平就会大幅下降，不仅会导致精母细胞线粒体动力不足、分裂更困难，还导致了许多DNA损伤，最终让精子的数量和质量全面降级，生殖能力随之逐渐衰退。

看到以上略显悲惨的结果，NAD+严重不足的鼠鼠表示：我补！我补还不行吗？

于是，研究者开始每天给Qprt基因缺陷鼠喂食400mg/kg的NAD+的前体NR，让NR通过补救合成途径快速转化为NAD⁺，给鼠鼠“回回血”。结果当然也没有让研究者失望：

NAD⁺水平显著提升

5~8个月后，研究者观察到，大到Qprt基因缺陷鼠鼠的蛋蛋，小到其中的精母细胞，它们的NAD+水平在服用NR后都大幅增加。

图注：服用NR后小鼠NAD+水平的变化：精母细胞（左）；睾丸（右）

精子生成缺陷改善

而补充过NR的鼠鼠的睾丸也重新增重成功，产生的精子数量也翻了一倍。进一步观察后，研究者发现，NR的补充还显著增加了“生产车间”生精小管的直径，其中储存的生殖细胞数量也大大增加！

图注：补充NR使小鼠睾丸重量增加，精子和生殖细胞数量提高，生精小管直径变大

再进一步看，之前那些因Qprt基因缺失而奄奄一息、大量凋亡的精母细胞，经过NR的急救，也逐渐不再“自杀式凋亡”，一下子就保住了精子的来源。

生产线恢复活力

而补充NR不仅治好了NAD+水平下降、精子变少、质量变差的“标”，在精子生产源头的“本”上也发生了翻天覆地的逆转！

补充NR之后，精子细胞的对DNA双链断裂的修复效率大幅提升。同时，那些不该表达的基因也不再“乱来”，线粒体也变得活力满满，膜电位和ATP生成都上去了，氧化应激水平也随之降低。这样，精子“生产线”又能够源源不断地生产了。

图注：补充NR改善了小鼠精母细胞的减数分裂

参考文献

[1]  Xu, Y., Wang, H., Li, H., Wei, C., Zhu, Z., Zhao, Y., . . . Yang, Q. (2025). Nicotinamide Riboside Supplementation Alleviates Testicular Aging Induced by Disruption of Qprt-Dependent NAD(+) De Novo Synthesis in Mice. Aging Cell, e70004. doi:10.1111/acel.70004

[2]  Zapata‐Pérez, R., Wanders, R. J. A., van Karnebeek, C. D. M., & Houtkooper, R. H. (2021). NAD+ homeostasis in human health and disease. EMBO Molecular Medicine, 13(7), e13943. doi:https://doi.org/10.15252/emmm.202113943

[3]  Yang, F., Deng, X., Yu, Y., Luo, L., Chen, X., Zheng, J., . . . Zhou, Y. (2022). Association of Human Whole Blood NAD+ Contents With Aging. Frontiers in Endocrinology, 13.

[4]  Neto, F. T. L., Bach, P. V., Najari, B. B., Li, P. S., & Goldstein, M. (2016). Spermatogenesis in humans and its affecting factors. Seminars in Cell & Developmental Biology, 59, 10-26. doi:https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2016.04.009

[5]  Chini, C. C. S., Cordeiro, H. S., Tran, N. L. K., & Chini, E. N. (2024). NAD metabolism: Role in senescence regulation and aging. Aging Cell, 23(1), e13920. doi:https://doi.org/10.1111/acel.13920