九价HPV疫苗,为什么“一针难求”?【轩讲】

大家好,我是在观网陪你看世界的谷智轩。国家药监局最近宣布,把HPV九价疫苗的适用年龄,从原来的16至26岁,扩大到9至45岁。消息一出,真是几家欢喜几家愁。超过26岁的,欣慰终于不再受到“年龄歧视”;26岁以下的,直呼本来就“一苗难求” ,现在“分母”还一下子扩大了三倍。九价疫苗难打,想必很多朋友都深有体会。有的预约完毕,再排上一到两年的队,有的天天秒杀、摇号,搏一个百分之几的中签率,还有的只能向民营医院和黄牛服软——1400左右一剂的标准价格,两千能打上,就算“捡漏”。有类似经历的小伙伴,可以在公屏上扣1。根据某疫苗预约平台调研,光是今年上半年,九价疫苗的订阅量就达到了1851万,而2018年疫苗上市以来,五年的累积批签发量,才1981万支。本期《轩讲》就来聊聊,打个HPV九价疫苗,为什么那么难?

HPV,全称人乳头瘤病毒,是导致多种皮肤、生殖道、呼吸道病变的元凶。超过95%的子宫颈癌、88%的肛门癌、50%的阴茎癌、43%的外阴癌以及口咽癌等肿瘤,都和高危型HPV持续性感染有关。高危型HPV病毒,是宫颈癌发生的必要条件。而宫颈癌是15-44岁女性中,第二位常见肿瘤和第三位死亡原因,2018年全球新发57万例,死亡31.1万例。仅在我国,宫颈癌每年新发就超过10万例,死亡约5万例。相比之下,HPV引发的其他癌症,大约是6万例。所以,虽然男女同样会感染、传播HPV病毒,但女性因此得癌的可能性,要远高于男性,是HPV更大的受害者。这就是为什么,HPV疫苗也叫宫颈癌疫苗;疫苗太贵、打不着,女性朋友们会更焦虑。

但是,这不代表男性不需要打HPV疫苗。比如说我自己,之前在美国留学的时候,就在校医院接种了三剂九价疫苗,一般只需要提两三天预约,自费的话是200美元一针,包含接种费。HPV病毒,尤其是其中的高危型,危害性极大,理想情况下,应该是全民接种。但是,全民接种这种事,“很蓝的啦”,大家看新冠疫苗的情况就知道了。HPV疫苗需求不是那么紧迫,政府介入比较少,主要靠市场调节,现在疫苗量少价高,分配起来肯定有个先后顺序。所以世卫组织说了,HPV病毒对女性危害大,而疫苗对没有过性生活、免疫记忆又最强的9-14岁人群,效果是最好的,打1-2剂就够了,还能省苗,所以推荐优先施打这个年龄段的女性,争取2030年前,让90%的女孩在15岁之前完成HPV疫苗的接种。截至今年4月,有117个国家已将HPV疫苗纳入国家免疫规划,对部分人群免费施打。有的国家,甚至已经将免费范围,扩大到了9-45岁的男性、女性以及“其他性别”,大家可以在公屏上猜一猜是哪个国家。

目前,我国还没将HPV疫苗纳入国家免疫规划,民众按照自费自愿原则接种,部分地区可以用医保个人账户支付。这一方面是因为HPV疫苗引进中国的时间比较晚,直到2017年才上市。而经验上来说,疫苗从全面上市,到形成公共政策、进入免疫规划,需要一定时间,来评估数据、筹措资金,还要开展对民众的宣传教育工作。

另一方面,疫苗的供应有很大缺口。2019年以前,全球范围内,只有默沙东和葛兰素史克两家公司,能生产HPV疫苗,每年产能最高才1000万支。之后,默沙东大幅增加了对中国的供货量,华泰生物的国产二价疫苗馨可宁上市,多方发力之下,每年的供应量才突破两千万,其中二价1200万支,四价600万支——这是供给。免费施打的,一般是二价和四价疫苗。根据世卫组织估计,中国要对9-14岁女性人群全面接种,每年就需要2000万支以上的疫苗。可以说,直到去年国产疫苗发力,这个供应量才勉强达标。

所以,HPV疫苗能不能纳入我国的国家免疫规划,最主要还是看国产疫苗的产量是不是给力。不过,很多女性朋友更关心的是九价疫苗。这种疫苗价格昂贵,通常不会进入免疫规划。但是,这不代表它跟规划没关系。为了把这个问题讲清楚,我们先来科普一下,这个N价疫苗是什么意思。

HPV病毒有许多类型,目前已确定的有200多种,有的有致癌性,有的没有,据此可以将HPV分为高危型和低危型。高危型有13种(16 /18 /31 /33 /35 /39 /45 /51 /52 /56 /58 /59 /68),其中HPV16/18诱发近70%宫颈癌,风险最高。二价疫苗,就是针对这两型的预防。四价疫苗是在HPV16/18之外,增加了两个低危型,HPV6/11。九价疫苗,是在四价基础上,增加了五种高危型。我国女性感染率最高的五种(16/52/58/18/33),九价都能预防。但是,哪怕是九价疫苗,甚至是正在研究的11价、14价,都不能覆盖全部的高危型别,不能百分之百预防宫颈癌。所以,除了施打疫苗之外,仍然要定期进行宫颈癌筛查,才是比较理想的做法。

仅仅从预防宫颈癌的效果来说,二价、四价差别不大,但九价确实要更胜一筹。尤其是对中国女性来说,HPV52/58/33这三种感染比较多的型别,二价和四价疫苗并没有覆盖。而这两种疫苗对于其他型别,有没有交叉保护能力,尚存争议。如果不差钱,不差苗,人人都去打高价苗,就属于“理性选择”。但问题恰恰就在,咱们是差钱又差苗啊!

九价HPV疫苗,是所有疫苗中最贵的,供应又是最少的,目前全世界只有默沙东一家能产。因为在中国卖得好,默沙东也想增产。但增产可不是嘴上说说,投进去的,都是实打实的dollar。近几年,默沙东已投入10亿美元,在美国北卡罗来纳州和弗吉尼亚州,扩建了疫苗生产设施。但HPV疫苗来之不易,造一支的周期,最长可达四年,再加上严格的质量管控,就算投了钱,疫苗也没法立刻产出来。而且,产的未必是九价疫苗,供的,也不一定是中国。

HPV疫苗是一种公共产品,追求的首先是最大人群覆盖率。目前为止,世界上仍然有超过三分之二的9-14岁女孩,生活在完全没有疫苗供应的国家。为了在2030年达到90%的接种目标,世卫组织、联合国儿童基金会统筹、执行,全球疫苗免疫联盟(Gavi)出钱补贴,在中低收入国家推广疫苗接种。当然,我们国家因为超标太多,不在这个范围。默沙东和葛兰素史克两家企业,对Gavi给出的报价,每剂疫苗能低至4.5美元左右。默沙东和儿童基金会签订的协议,是2021-2025年,以这个价格,提供9150万剂。比较一下,2022年全球HPV疫苗的供应量,预计是8000万剂,还包括超过1000万剂的中国国产疫苗。所以,这几乎不赚钱的9150万剂四价疫苗,对于默沙东来说,不但挤占了它大量产能,又对它的盈利能力造成了很大的负担。

一个企业,就这点资源,这点产量,那么到底该怎么分?是生产昂贵的疫苗,让少数人先打,大赚一笔,还是尽可能多地生产平价疫苗,让更多人接种,自己不赚,甚至亏钱?可以说,这是每一家疫苗企业都要面对的悖论。这里我可以插播一个小故事。

上世纪八九十年代,我国因为医疗卫生条件差,很多人都感染了乙肝病毒。这种病毒能够母婴传播,感染的新生儿,90%以上会成为慢性乙肝患者,有发展成为肝癌的风险。相比之下,5岁后感染的儿童,这个比例只有10%。所以,预防乙肝,最重要的是对新生儿和低龄儿童进行乙肝疫苗接种。当时,我国对这种疫苗的需求极为迫切,尽管国产疫苗正在研发,但政府还是决定引进全套技术,派代表团赴美国与默沙东的前身——默克公司谈判。那个时候我们国家是真的拿不出钱来,默克一再压低报价,双方还是谈不拢。而新生儿出生的24小时内,就应该接种第一次疫苗,每拖延一刻,就有更多的孩子错过接种的最佳时机。最后,时任默克总裁罗伊·瓦杰洛斯(Roy Vagelos)决定,以700万美元的低价,将最新基因工程乙肝疫苗技术,全套转让给中国,并培训中方人员,确保中国生产出同等质量的疫苗;而默克不收任何专利费或利润,也不在中国市场出售乙肝疫苗。实际上,当时光是技术转让和人员培训的成本,就不止700万美元,几乎可以说,默克是将乙肝疫苗的技术,“贴钱”送给了中国,以此换取的,是几千万儿童免于成为乙肝病毒携带者、几百万人免受肝癌之苦。

无独有偶,默克曾向二战后遭遇肺结核大流行的日本,赠送了链霉素的专利;在非洲、拉美和亚洲免费发放治疗“河盲症”的药物,每年治疗近9000万患者,直到这种疾病被根除……

在HPV疫苗的问题上,疫苗企业也是面临同样的选择:一头是高昂的研发和生产成本,带来的盈利压力;另一头,是付不起钱,但如果打不上疫苗,就有可能得病、甚至患癌的人。最好的办法,当然是“我全都要”——靠高价疫苗赚钱,平价疫苗救命。默沙东也确实是这么干的。但是,在产量跟不上的情况下,两者就必须分个先后:九价疫苗有限扩产,提价保利;而四价产能要尽可能上马,满足“保供”需求。这就是为什么,哪怕默沙东计划2020-2023年产量翻倍,但中国市场的九价疫苗,供需之间仍然有巨大的缺口。这块“肥肉”,默沙东真的是“尽力去咬”了,可惜“有心无力”,吞不下去。

其实,中国市场留给默沙东挣钱的窗口期并不大。国产的九价疫苗,正在进行三期临床试验,获批上市,可能就是三到五年的功夫。一旦国产疫苗全面上线,进口疫苗必然会失去部分市场,而且会面临极大的降价压力,钱就没那么好挣了。这也是大部分疫苗都要经历的过程:产品上市->竞品扎堆出现->价格下降。所以,其实只要消费者再等等,过不了几年, 肯定可以打上价廉物美,还不用排队的九价疫苗。

那么,问题来了,女性朋友们为什么不愿意等呢?很简单的道理,晚打一刻,得病了怎么办?其实,很多人放着供应相对充足的二价疫苗不打,宁可排长队、花大价钱,一定要打九价,也是出于类似的担忧:万一少打了几价,刚好毛病没防住,怎么办?现在九价疫苗的供应紧张,很大程度上,也是跟这种焦虑感有关。越是“一苗难求”,大家就越是着急去打。更何况,之前九价疫苗还有年龄红线,属于“过时不候”,面对“超龄”的风险,大家可不是要更急么?

要缓解这种焦虑,办法也是有的。现在九价疫苗扩龄,“年龄焦虑”就能先缓缓,而“得病焦虑”,就得靠充足、便宜的二价疫苗来缓和。再科普一个知识,二、四、九价的疫苗,彼此不冲突,打了二价,完全可以再打四价、九价。但是专家不建议这么干,主要是因为资源有限,而且没必要。只要国产二价疫苗的产量足够,而且纳入国家免疫规划、集中采购,那么它的价格会非常低。我举个例子,根据世卫组织的数据,现在各国政府自行采购葛兰素史克二价疫苗的价格中位数,不到13美元。国产馨可宁疫苗,已经通过了世卫组织的资格预审,也在可采购之列,出口合同的报价,是单剂2.9美元,比Gavi的价格还低了三成。至于我国政府的采购价格,我们要相信有关部门的砍价技能。哪怕过了年龄,国家不报销,自己花几十块钱打三剂二价疫苗,我想大部分人是乐于接受的。只要打了二价,就会有了点安全感,“得病焦虑”就会大幅降低,等上一段时间再打九价,估计就耐得住性子了。

这就是为什么我前面会说,九价疫苗的供与需,和HPV疫苗纳入国家免疫规划,非常有关系。HPV疫苗进入免疫规划,需要充足、便宜的二价疫苗,而实现这个目标,主力是中国的疫苗企业。而国产疫苗的大量上市、甚至出口,会释放出九价疫苗的产能,也会缓解民众的“疫苗焦虑”,降低需求。这么一来,“一苗难求”的现象,自然就缓解了。

HPV疫苗是一种公共产品,进入国家免疫规划,是必然的事情。但是,进入规划,不代表就完事了。除了充裕、平价的疫苗产品之外,民众对于HPV病毒和疫苗本身的正确认知,也非常重要。随着疫苗的引进,绝大部分中国民众,才刚刚接触到HPV相关的信息——“知晓”疫苗的存在。而这种“知晓”,在不同地区,差别也极大。根据国家癌症中心等机构的调研,城市地区女性对HPV疫苗的知晓率 ,接近68%,而在农村地区,还不到14%。不知道疫苗,就谈不上去打,而缺少对疫苗的正确认知,哪怕免费的疫苗放在面前,民众也会拒绝接种。

日本就发生过类似的情况。早在2013年,日本政府就对12-16岁女性免费施打HPV疫苗,接种率一度达到了70%。可没过多久,就有人开始传谣了,说“HPV疫苗会导致脑损伤”,还拿一只接种疫苗后抽搐的老鼠“为证”。事后证明,“老鼠实验”完全就是伪造的,所谓的“研究人员”,只对一只老鼠接种了疫苗,而且展示给公众的“抽搐老鼠”,还不是接种了疫苗的那一只。但就是这么一个不靠谱的“证据”,一个没有任何科学依据的论断,在日本制造了“疫苗恐慌”,让HPV疫苗接种率,降到了今天的1%。所以,光是有疫苗还没用,要达到“全民接种”、消除宫颈癌的目标,对相关知识的科普宣传,同等的重要。

对我们国家来说,要解决“一苗难求”的问题,不难;全民接种HPV疫苗,也不难。甚至,中国的疫苗企业,还能给“全球接种”,出大力气。现在五种上市的HPV疫苗里边,两种是中国产的,还有超过十款疫苗正在研发当中。有个笑话,说中国人做不了“高端产品”,因为一旦中国人插手,这个东西立刻就会数量上来,价格下来,然后大家人手一份,“高端”立马成了“中低端”。至少在疫苗领域,这绝对是件“造福万民”的好事。医药是为人,而不是为了利润;但没有利润,也就没了药。面对“人”和“利润”,这个永远的两难选择,中国企业有自己的解决方式,来“我全都要”。而作为受益者,我们也要有点耐心,毕竟,其实也等不了多久。

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