Nature：科学家确定含硒天然产物的第一条生物合成途径！

硒（Se）是一种天然的非金属元素，主要存在于硒蛋白和硒酸生物聚合物中。由于硒具有营养学和毒理学作用，因此在医学和生物学领域受到了广泛关注。硒对于细胞功能和几种具有抗氧化特性的硒蛋白合成是必需的，这些蛋白对包括人类在内的哺乳动物生命至关重要。

虽然硒这么重要，但目前已知仅有两种将硒引入蛋白质和核酸的途径，即通过硒代半胱氨酸和2-硒尿苷。20多年来，这一领域没有任何研究进展，如何将硒特异性地引入小分子的途径还没有人知道。

2022年9月7日，发表在《Nature》上的一项新研究中，来自普林斯顿大学生物化学家Mohammad Seyedsayamdost教授实验室团队发现硒在细菌中扮演着比原有认知更重要的生物角色。该研究确定了第一条将硒引入微生物小分子的生物合成途径。这标志着硒元素首次在天然产物中被发现，并为硒生物学研究开辟了更广阔的前景。

Seyedsayamdost表示，这是一个近乎封闭的研究领域。硒蛋白和硒核酸的合成在上世纪80年代时已被阐明；但20年来，还没有人发现硒代谢的新途径，关于微生物对硒的作用仍停留在有限的认知上。

然而，鉴于硒利用的分类学普遍存在，很难想象该元素会只局限于已知的两种途径。大自然已经进化出将硫引入天然产物的特定机制，并通过该元素特有的途径来利用其特性。该团队推测，自然界中也应该进化出额外的生物合成策略，以赋予小分子硒及其独特的性质。

为了确定新的硒代谢途径，在这项新研究中，研究人员首先假设了可能编码新途径的生物潜在遗传特征。鉴于SeP是硒蛋白和硒核酸的共同硒供体，他们认为新途径可能遵循类似的生物合成轨迹。已知在微生物基因组中，参与生产天然产物的基因往往被归入生物合成基因簇（BGC）。因此，研究人员制定了一个基因组挖掘策略来确定BGC中是否存在SelD，SelD基因编码了细胞内所有已知硒过程的第一步。

他们利用生物信息学试图提取每个SelD基因的遗传背景，以寻找常见天然产物生物合成基因的存在。不幸的是，还没有此类研究的实例。因此，研究人员改用无假设的方式搜索了SelD的遗传背景，并识别与其共定位的基因。他们发现，SelA和SelU是前5个Seld重叠基因，以及yedF和duf3343。后两个基因被认为在硒的还原和/或转运中发挥尚未确定的作用。

第二个最常见的重叠基因来自TIGR04348家族的糖基转移酶，也引起了研究人员的注意。虽然该基因仅占所有SelD重叠基因不到5%，但TIGR04348从未涉及硒代谢，也没有对其蛋白质家族的任何成员进行过表征。此外，对SelD–tigr04348遗传背景的深入研究揭示了第三种常见的共定位基因：egtB的同源物，其编码麦角硫因生物合成中C-S键形成酶。这是在微生物和哺乳动物中发现的一种普遍存在的代谢物，具有包括抗氧化剂和细胞保护因子等多种功能。在不同的细菌基因组中发现了800多个此类三基因生物合成的例子，表明它可能编码一种广泛利用硒的生物合成途径。

接下来，研究人员通过代谢组学和生化方法表征上述生物合成途径，发现含有SelD-egtB-tigr04348基因簇的放线菌Amycolatopsis palatopharyngis和贪噬菌Variovorax paradoxus可以产生麦角硫因及其硒酮类似物。由于硒酮比麦角硫因的还原性更强，因此被认为是更有效的抗氧化剂。

进一步分析揭示硒酮实际上是新基因簇的产物。该团队将其命名为“Sen”。SenA、SenB和SenC分别编码egtB同源物、一个假定的糖基转移酶和一个SelD同源物。

最后，研究人员在大肠杆菌中表达每一个新基因，并在体外重建了整个合成途径，从而证实SenB反应生成天然硒糖1-硒代-β-D-葡萄糖（SeGlc）。这些发现SenB是一类新的硒糖合酶，与SelA和SelU一起成是迄今为止第三种Se-C键形成酶。

总之，这项新研究阐明了两种新的硒-碳键形成酶和硒糖生成的生物合成途径，扩大了生物硒利用的范围，表明硒代谢比以前认为的更为多样化，并为发现其他含硒的天然产物奠定了基础。

论文链接：

http://dx.doi.org/10.1038/s41586-022-05174-2