“长生不老药”从传说走向人体实验，但还不是“仙丹”

1这东西有效！

1月4日，医学杂志《柳叶刀》子刊Ebio Medicine刊出了一款 “明星长寿药”首次人体实验的结果。

本次实验共有14名患有特发性肺纤维化（IPF）的老人参加，他们持续3周，每周3天连续服药（达沙替尼100mg/天+槲皮素1250mg/天）。实验发现，尽管患者握力、肺功能等生理功能指标没有变化。但大多数患者的活动能力提高了5%以上，“6分钟步行距离”平均提高了21.5米——这是评价中、重度心肺疾病患者生存率的重要指标之一。

尽管实验样本很小，且没有设置安慰剂组，但科学家们依然很兴奋。要知道，IPF被称为“不是肺癌的肺癌”，患者确诊后只能活2-5年。当下的治疗以保守疗法为主，只能延缓IPF的病程，而且效果不佳。要想多活几年，只能做肺移植。但是作为一种“老年病”，很多患者确诊时已经超过60岁了，并不适合做大手术。目前，还没有药物能阻止IPF患者的6分钟步行距离日趋下降，更别说改善了。所以，虽然指标进步不算显著，但研究者还是很受鼓舞。

IPF的新疗法和“长寿药”有什么关系？

近年科学家们发现，衰老会导致人体堆积“衰老细胞”，达到一定程度就会促发IPF（肺纤维化）在内的多种疾病。科学家们设想，如果能定期“清理”衰老细胞，是否可以让人体机理保持“年轻”状态下，从而延长寿命？这次实验正是用靶向药清除了部分“衰老细胞”，改善了患者活力。当然，也不要太高估本次实验的效果。

2沉寂了几十年的生物发现

“衰老细胞”对应的英文是“senescent

cell”，而细胞层面的衰老“senescence”概念是在1961年才提出。此后多年，衰老细胞的负面效应都没有被充分认识。直到2008年，生物学家发现，“衰老细胞”就像僵尸，不仅自己不发挥功能，还不断感染周围细胞，扩大僵尸队伍。

2011年，美国梅奥诊所（Mayo

Clinic）的一只转基因老鼠，让科学家们对“衰老细胞”的研究更近了一步。这只年幼的转基因老鼠本来要成为肿瘤实验标本，却没有如期患上肿瘤，而是迅速老龄化，皮毛变薄，眼睛因白内障而变得呆滞无神。进一步研究发现，它的体内堆积了大量“衰老细胞”。科学家们顺势开始寻找清除衰老细胞的药物，并成功阻止了老鼠的早衰。

大方向对了，接下来就是把活做细一点，研究人员开始寻找最合适的靶向药，有针对性地清除“衰老细胞”。2015年，还是梅奥诊所率先取得了成果。他们在《Aging
America》上发表了论文，宣布“达沙替尼+槲皮素”这一药物组合最适合减缓小鼠的老化进程。这正是本文开头介绍的药方。

本来想开发特定的治病药物，现在找到了有可能普遍适用的长寿药物，这群科学家异常兴奋呢，野心勃勃地把这一机理下的“长寿药”命名为“Senolytics”。“seno”来自“senescence”
，“lytic”则是“破坏、消除”的意思，连起来就是一个会意单词：“抗衰老”。

此后多年，越来越多的研究刊发在《Nature》、《Cell》这样的顶级刊物上，表明清除老鼠“衰老细胞”能让其皮毛密度增加、肾功能改善、肺病好转、受损软骨修复，乃至延长老鼠寿命，的确在“长生”和“不老”两方面都有效果。而针对“衰老细胞”的“Senolytics”家族也日渐壮大。达到14种，包括小分子、抗体和多肽，针对不同的老年病。但梅奥诊所（Mayo
Clinic）的“达沙替尼+槲皮素”研究依然是最深入，最接近临床使用的组合。

2017年，他们在《Nature Communication》上发文，证实“达沙替尼+槲皮素”可针对性地清除IPF小鼠的衰老细胞，改善小鼠的肺功能和身体健康指标。

2018年7月，他们在《Nature Medicine》上发文，公布了更细致的研究：

研究者将“衰老细胞”注射到4月龄的年轻小鼠体内，发现其生理功能受损，“衰老细胞”数量增多。在使用“达沙替尼+槲皮素”治疗后，“衰老细胞”减少，生理功能修复。对于20月龄的老年老鼠，联合用药提高了步行速度、跑步机耐力、握力等在内的身体功能。对于24-27月龄的暮年老鼠，联合用药让他们的平均寿命延长了36%。注意，这种“长寿”并不是病恹恹地熬日子，而是保持了“中青年”的健康水平——换成人类，这就是健康工作十几年啊。

最近的临床实验，同样有梅奥诊所的参与。

该机构的研究人员承认，Senolytic化合物在啮齿动物中产生了延迟伤口愈合等副作用。但考虑到正面效果，这类“长寿药”的美好前景是很难拒绝的。科学家计划将其用于关节炎、动脉粥样硬化、青光眼和肾脏疾病等常见疾病。由于它的作用机理，患者不需要长期服药，只要定期“清理”。换句话说，你可能一年清理一次“衰老细胞”，就可以安享晚年。相信有不少人愿意为此承受一点副作用。

3并不是第一种

在达沙替尼药物组合之前，还有一款便宜的“不老”药，已经针对不同的疾病，安全使用60年，如今也被认为有明显的抗衰老药效——二甲双胍。历史上，它主要用于治疗2型糖尿病。但从2015年开始，它就经常和“活到120岁”等关键词一起挤进媒体的标题。

之所以人类对它寄予厚望，是因为在“无意”的情况下，二甲双胍已经被广泛试用了几十年。英国Cardiff大学采用英国临床实践研究资料链（CPRD），对海量病历进行回顾性分析。这套时间跨度2.4年、纳入近18万病历的数据显示：使用二甲双胍治疗2型糖尿病的病人，中位寿命不仅比接受SU治疗的糖尿病人长38%，还比非糖尿病人长15%。而理论上糖尿病患者更胖、有较多合并疾病，本应减寿8年。

在动物实验中，除了个别小鼠出现减寿13.4%的情况，多数小鼠在适量二甲双胍治疗下，普遍延长了10%左右的寿命，有一个品种竟然延长了37.8%。

从人类使用者的统计数据看，结果同样乐观。

多数研究支持二甲双胍在糖尿病预防、降低心血管疾病风险、改善癌症预后和提高认知功能方面有积极作用。虽然小有争议，但二甲双胍扮演的至少是“有病治病，没病强身”的角色。

如果说前面提到的研究因为方法上的种种缺陷，只能作为参考。那么2015年美国食品药品监督管理局（FDA）批准的一项临床试验，就很可能要得出决定性结论了。

该项目名为“二甲双胍抗衰老研究”（Targeting
Aging With
Metformin），将纳入约3000名65~79岁的非糖尿病人群，他们普遍患有1~3种严重疾病：癌症，心脏疾病、认知障碍。实验持续5-8年，2015+5=2020。最早明年，最迟2023年，我们就可以对二甲双胍的抗衰老作用得出可靠结论。

 TAME研究主要发起人，纽约爱因斯坦医学院Nir Barzilai教授，他也是Senolytics研究的支持者

4更大视角看长寿药

“永生”是人类长期的愿望。随着诸多日常疾病被攻克，越来越多的科研机构开始考虑正面Pk衰老乃至死亡。而老龄化社会的到来，又让社会福利机构对“不老”的经济前景大感兴趣。否则大多数国家的社保基金都很难在一代人后支付退休金和医疗费。

所以，被科研机构认真考察过的“长寿药”远不止上面两种。光是已经上市的药物，有迹象表明能延长动物寿命的动物就有雷帕霉素、阿卡波糖、阿司匹林、17α-雌二醇、去甲二氢愈创木酸、Sirtuin激活剂、ACEI和ARB等。各种研发中的新药就更多了。

几种热门“长寿药”的研究成果

但是，这些药物都或多或少有显著副作用。比如大热门的雷帕霉素，副作用包括“患糖尿病风险上升、握力降低、视力下降和痛觉敏感度变迟钝”。所以，目前还没有人仅仅通过服药就成为长生种族。可以预见，“长寿药”研发的热情将持续很久很久。

在阶级社会里，高级医疗资源和其他资源一样，都是可以用财富、权力换取的奢侈品。虽然我等凡人无法想象顶层人士的医疗水平，但从各国上一代统治者的寿命来看，一部分已经得到了比普通人更长、质量更高的生存模式，甚至有些尖端长寿技术可能已经小范围应用。不意外的话，这一波“长生不老药”研发，也会首先让这批人受益。

96岁基辛格 谈笑风生

但是，在工业化社会里，大多数奢侈品都会成为几十年后的日用品，至少也能让普通人过一段时间用上廉价的“山寨货”。有鉴于此，虽然我们不一定是第一批受益者，也不妨对长寿药物的研究持乐观态度。

(作者：DunDun)

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