第三针新冠疫苗，我们应该如何选？

　　自2020年10月首次在印度被发现以来，新冠病毒Delta变异株（B.1.617.2）因潜伏期短、传播力和致病性强、发病进程快等特点，迅速取代其它毒株成为目前全世界大部分国家/地区主要流行毒株。国内防线也被悄然突破，引发广州、南京、莆田等地新一轮疫情暴发。更令人担忧的是，部分已完成完整新冠疫苗免疫接种的人群仍被感染，即“突破性感染”，这给我国“常态化”疫情防控带来新的挑战。

　　一触即溃，疫苗保护力降低

　　和病毒变异引起更多“突破性感染”

　　截至9月13日，美国已有超过1.78亿人完全接种了新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫苗。与此同时，美国各州至少统计了15,790例突破性感染患者住院或死亡的病例报告1。国内多地也因Delta变异株出现了疫情反复，就5月广州市内共有153例确诊病例，其中38例为突破性病例2，这些突破性病例增加，可能与疫苗保护力下降有关3。

　　目前已有研究证实，疫苗诱导中和抗体滴度会随着时间而下降，而中和抗体滴度与疫苗对感染的保护效力相关4：一项检测以色列COVID-19感染情况的回顾性研究发现，接种疫苗1个月后的血清抗体水平平均值从14,008 AU/ml下降到接种疫苗6个月后的1,411 AU/ml，且血清抗体水平低的人感染率更高，血清抗体水平在150~299 AU/ml之间的受试者，阳性感染率为1.3%，血清抗体水平在300~799 AU/ml的受试者，阳性感染率为0.2%。

　　图1. 血清抗体水平低的参与者生存率低于血清水平较高的受试者

　　由此可见，血清抗体水平较低（≤300 AU/ml）的人群比血清抗体较高（＞300 AU/ml）的人群感染COVID-19的几率更高。在抗体水平较低的人群中，有1,518例受试者发现聚合酶链反应（PCR）检测阳性，而在抗体水平较高的人群中仅有644例受试者PCR为阳性。校正其他因素后，血清抗体水平较低的人群感染COVID-19的可能性是血清抗体水平较高人群的1.6倍4。

　　高垒深壁，各技术路线疫苗研发厂家为提高中和抗体，开展第3剂加强针免疫研究

　　多项真实世界研究显示，不同技术路线的新冠疫苗对Delta变异株的保护效力出现不同程度的下降，突破性感染风险随接种时间延长而增高，因此适时接种第3剂加强针，以进一步提高体内中和抗体滴度，除可补充增强日渐衰减的疫苗保护效力外，还可应对Delta变异株以及随时可能会出现的“X”变异株。 

　　7月25日，国内科兴灭活疫苗加强针研究5结果公布，数据显示，接种第3剂28天后，18~59岁人群体内中和抗体滴度增加了3~5倍；60岁以上人群接种第3剂7天后，中和抗体滴度增加最高至7倍。

　　9月15日，NEJM杂志发布了BNT162b2 mRNA疫苗第3剂加强针免疫原性和安全性的临床数据6。该研究为一项全球性、随机、安慰剂对照的Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期关键试验，纳入306例已完成两剂BNT162b2 mRNA疫苗接种的受试者，于完成两剂疫苗接种后的4.8~8个月给予第3剂加强针，旨在评估第3剂加强针接种后的安全性和免疫原性7。

　　研究Ⅰ期在两剂疫苗接种后的7.9~8.8个月接种第3剂加强针，结果显示6,8，接种第3剂后1个月的中和抗体滴度远高于接种2剂疫苗后，针对原始毒株和Beta变异株的中和抗体滴度分别提高5~8倍和15~21倍（图2）。同样的，针对目前在全球广泛流行的Delta变异株，接种第3剂疫苗后，18~55岁成人和65~80岁老年人体内的中和抗体滴度分别提高5倍和11倍（图3）。这一结果表明，与接种第3剂之前相比，第3剂加强针对Delta变异株的中和抗体滴度提升至接近原始毒株的水平，中和作用可能增加了100倍。

　　图2. 针对原始毒株和Beta变异株，第3剂后的中和抗体滴度显著高于第2剂

　　图3. 第3剂疫苗接种可显著提高针对Delta变异株的中和抗体滴度约100倍

　　多项新冠疫苗加强针数据表明新冠疫苗加强针可显著提高中和抗体滴度，在延长保护的同时进一步增加保护的广度。然而不同的疫苗技术路线带来的中和抗体滴度提升有所不同，一项对比mRNA疫苗和灭活疫苗中和抗体检测研究结果[9]显示，不论是针对原始毒株，还是变异株，BNT162b2 mRNA疫苗诱导的中和抗体滴度都高于科兴灭活疫苗，可能两种不同的技术路线是其诱导中和抗体滴度存在差异的原因，尽管这一结论可能存在局限性，但不能否定的是新冠疫苗加强针可再次强化机体免疫应答，增强疫苗应对Delta变异株等多种新冠变异株的保护效果。

　　另辟蹊径，序贯免疫接种可提高

　　中和抗体滴度，获得更好的免疫原性

　　制定和实施加强针接种方案，需综合考虑变异株流行病学现状、疫苗供应、接种实施的灵活性等多方面因素。结合目前全球新冠疫情流行形势，为提高接种者体内中和抗体滴度，对抗传播力强的Delta变异株等VOC，不同技术路线新冠疫苗的序贯免疫接种可能成为未来疫苗接种策略的重要方向之一。目前多项已发表的研究数据支持这一观点（表2）。

　　表2. 新冠疫苗序贯免疫策略的临床研究

　　德国一项针对重组腺病毒新冠疫苗ChAdOx1和BNT162b2 mRNA疫苗的序贯免疫研究指出10，首剂采用ChAdOx1疫苗，9~12周后再注射1剂BNT62b2 mRNA疫苗，替代病毒中和活性相比单一疫苗接种显著增加（BNT-BNT：1789 vs. ChAd-ChAd：106 vs. ChAd-BNT：3377）。

　　德国柏林一项前瞻性、观察性队列研究11发现，采用ChAdOx1疫苗初免，BNT162b2 mRNA疫苗加免的序贯接种获得的免疫原性与同源BNT/BNT疫苗接种基本相当，均能激发高水平的血清抗体反应和T细胞应答。

　　西班牙随机对照试验12对676例从未感染新冠病毒受试者接种一剂ChAdOx1-S疫苗，8~12周后接种BNT162b2 mRNA疫苗。发现在14天内受试者新冠病毒刺突蛋白受体结合域-抗体蛋白（IgG-RBD）的GMT显著增加，从基线时的71.46 BAU/mL增加到7756.68 BAU/mL（P