陈根:肝癌组合疗法,有望克服耐药问题

文|陈根

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球范围内常见的恶性肿瘤,在亚洲、非洲和南部欧洲,患病率尤其的高。HCC是肝癌的主要组织学亚型,占原发性肝癌的90%,是全世界癌症相关死亡率的三大常见原因之一

遗传、表观遗传改变、慢性乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染、黄曲霉毒素暴露、吸烟、肥胖和糖尿病等是肝癌的主要危险因素。肝癌预后差的原因是复发率和转移率高。移植是治疗肝癌最有效的方法,但在移植过程中,肿瘤复发率和转移率较高。无论是由于肿瘤负担还是肝功能不好,70%以上的晚期患者都不适合移植。

Lenvatinib是一种多受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂,用于治疗晚期HCC患者,但该药物的临床疗效有限。针对这些问题,研究人员在对Lenvatinib无效的中晚期肝癌患者治疗中,将EGFR抑制剂Gefitinib与Lenvatinib联用,发现其能够打破肿瘤的耐药性,有效抑制肝癌展。

利用以基因体为中心的CRISPR-Cas9基因筛选,研究人员发现lenvatinib对表皮生长因子受体EGFR的抑制在肝癌中是合成致死的。而EGFR抑制剂Gefitinib和lenvatinib联合在体外表达EGFR的肝癌细胞株和体内异种移植肝癌细胞株、免疫小鼠模型和小鼠患者源性肝癌肿瘤中,显示出强大的抗增殖作用。

在机制上,lenvatinib抑制成纤维细胞生长因子受体FGFR导致反馈激活EGFR - pak2 - erk5信号轴,该轴被EGFR抑制阻断。

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在临床实验中,研究人员在12名已经接受过lenvatinib治疗,并且产生耐药性的晚期肝癌患者中评估了这一组合疗法的效果。结果显示,在接受4-8周组合疗法治疗后,12名患者中4名患者获得确认的部分缓解,4名患者疾病稳定。

此外,在具备免疫反应的小鼠模型中,创新联用方法还导致CD8阳性T细胞和自然杀伤细胞对肿瘤的浸润增加,而且具有免疫抑制能力的肿瘤相关巨噬细胞的数目减少。这意味着这一组合疗法有可能重塑肿瘤微环境,从而改善其它组合疗法的治疗效果。

由于52.6% 的HCC高度表达EGFR,因此这一新治疗组合有望为广泛的肝癌患者造福。目前,该研究由中国与荷兰科学家共同开发,相关论文发表在《自然》杂志上。

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