【疫苗简史】如何评价一款（支）疫苗（球队）的保护（战斗）力

作者 | 王新宇

转载自公众号“华山感染”

不少读者在后台留言，提了很多高质量的问题，我们尽自己可能回复大家，同时也对大家的信任和支持表示由衷的感谢。当然，碰到有雷同的问题，由于笔者时间精力有限也就不一一回复，大家可以参看精选的留言。

留言中，关于本人存在某种医学情况（比方说高血压、糖尿病、服用激素等），询问能否接种新冠疫苗的问题很多，关于这类问题，笔者已经在京港论坛的公众号中有过论述，大家可以通过链接进行阅读。【科普健行】新冠疫苗到底能不能打？临床大夫该如何把握

但有个问题，也就是如何客观评价一款疫苗的保护效果，似乎在很多读者的心头一直是一道解不开的结，反复在后台留言。

我们知道，由于新冠疫情的全球大流行，在不到一年的时间里，世界各国一下子获批了近10款新冠疫苗，大家自然会比较不同疫苗的保护效果。因此，每一篇新发表的疫苗临床研究的论文都会成为焦点。那么，究竟应该如何客观评价一款疫苗的保护效果呢？

正好欧洲杯开幕，“疫苗简史”的最后一篇，我们就蹭一蹭欧洲杯的热度，通过如何评价一支足球队来打比方，一起来讨论下如何正确评价一款疫苗，这个非常重要的问题。

如果你不是球迷，那关系也不大，因为本文不是讨论足球技战术的，如果你知道在足球比赛中，每支球队上场人数有11个，也就差不多了。

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评价一个疫苗的保护力就好比评价一支球队的战斗力

对于一款疫苗的实际保护效果的数据，往往来自于大规模的III期临床研究数据。但是，在不同的临床研究中，由于疾病的流行情况不同，参加临床研究受试人群选择的不同，评估时间窗口的不同，对于保护效率会产生较大的影响。

就像要给一支足球队打分，不踢几场比赛你是不能评价其优劣的。然而对于两支球队的比较，除非是同场竞技来踢一场，你也很难说谁比谁一定好多少。

正因为此，除非是直接头对头的研究，我们通常对于不同临床研究的保护效果数据不进行直接比较，而只是就事论事，评估该疫苗在该研究中的保护效率。

但是，实际情况中，就像在一届欧洲杯中并不是每两支球队都有同场竞技的机会一样，两种疫苗也很少有机会在一个临床研究中进行头对头的直接比较。这时，就需要一个评价指标，间接地反应一支球队的战斗力，或者是一种疫苗的保护力。

打过FIFA或者实况足球的同学一定知道每支球队都会有一个综合评分，这个评分间接反应了一支球队的强弱。而评价一款疫苗的保护力，我们也需要这样一个指标，我们称其为疫苗保护力的相关性指标(Correlates of Protection，CoP) 。

确定一款新疫苗的CoP对其开发至关重要。也就是说，保护相关性是一种可以撇去临床试验具体情境干扰，来评判疫苗保护效果的一种指标。

有了这种指标，便可以允许进行许多理论和实践的推断。比方说，对于不同生产批次的疫苗，便可以进行效力一致性的评价，同时也可以检测CoP对易感个体与免疫个体的区分。其也将可以为在计划免疫中从一种疫苗制剂过渡到另一种疫苗的决策提供参考依据。

当然，这种评价指标可能是绝对的，即存在一个阈值，高于该阈值，保护是确定的，也可能是相对的，即较高的值在数量上比较低的值更具保护性，但即使在高水平，在偶然情况下也会偶尔出现较低级别的保护。

此外，存在相关性，这意味着由疫苗诱导的不止一种免疫功能与保护作用以叠加或协同方式相关，因此一种疫苗的保护效率也可能不是单一指标可以反应的。就像一支球队有前锋，前卫，后卫，守门员等位置一样，疫苗的保护力也是由不同的免疫机制来发作用的。

关于 CoP 需要记住的一点是，许多不同的功能评价指标都可以作为 CoP。血清和粘膜抗体有不同的类型，而 T 细胞，无论是 CD4+ 还是 CD8+，都可以以多种方式发挥作用，包括直接作用于感染细胞、帮助 B 或其他 T 细胞、分泌细胞因子，甚至T 调节细胞还可以对免疫反应有下调作用。

在设立CoP时，研究者总是希望简化免疫学，以确定保护原则，但我们应该知道，人类的免疫系统是复杂的和冗余的。

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疫苗的保护效果，可以分不同的层次

对于新冠疫苗，大家纠结于接种疫苗后为什么还会有部分人发生感染，但研究也告诉我们，接种疫苗后即使发生感染，很多也是轻症或无症状感染。

这也就告诉我们，评估一种疫苗的保护效果，可以分不同的层次，是免于感染，还是免于发病，要求不同，设定的指标一定是不一样的。

就好比欧洲杯小组赛，每个球队根据自己的实力，设定的目标是不一样的。有的冲着冠军去，小组赛当然是力争第一，而有的实力弱一些，能够出线便是实际的目标。

疫苗同样如此。

我们来看个实例，脊髓灰质炎疫苗接种后，产生的血清抗体可以预防瘫痪，因为病毒必须通过血液从咽部或肠道传播到中枢神经系统，但是高水平的血清抗体并不足以免于感染，因为我们知道，脊髓灰质炎是一种消化道传播的疾病，如果要预防感染，则需要通过粘膜水平的抗体预防，或者是局部产生的免疫球蛋白 (Ig) A抗体或 IgG 抗体扩散到鼻咽和肠粘膜表面。

另一个例子是肺炎球菌疫苗。研究发现，如果血清中通过酶联免疫吸附试验 (ELISA) 测到0.20 至 0.35 μg 的抗体，便可以预防肺炎球菌造成的菌血症。然而，如果要预防肺炎、中耳炎和鼻咽部携带，则需要比这个抗体高 10 倍的水平。

这两个例子就是告诉大家，低水平的抗体或许就能够防止严重疾病，但是要免于感染，抗体的水平需要足够高。

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大多数球队都是靠前锋进球的

就像大多数球队主要是依靠前锋进球的一样，大多数的疫苗也主要是依靠诱导机体产生抗体来实现保护作用。

许多病毒和细菌病原体通过病毒血症或菌血症到达靶器官；因此，很容易理解血液中的循环抗体可以阻止病原体通过血液侵犯靶器官。一些病原体仅在粘膜上复制，但在那里，抗体的局部存在也是预防性的。抗毒素抗体可以限制白喉、破伤风等产毒菌的发病。在狂犬病中，病毒的复制发生在附着到神经元之前的皮下组织中，疫苗所起到的作用就是防止狂犬病病毒在侵入神经元之前引发抗体。

此外，抗体的被动给药对许多感染也有效，也可以通过疫苗接种来预防。事实上，甲型肝炎疫苗的功效是可以预测的，因为诱导抗体水平比注射丙种球蛋白后显示出的保护水平高一千倍。

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中和抗体才是球队的真正球星

每支足球队需要一个超级球星来发挥作用一样，比如葡萄牙队中的C罗，在疫苗的世界中，中和抗体才是发挥保护作用的中流砥柱。

我们说到，抗体必须是中和抗体，也就是说抗体必须是能够和病原体表位具有强有力结合能力的。我们举两个例子来说明这个问题。首先是关于风疹疫苗的，在一项比较两种不同的风疹疫苗效果的研究中，通过测定中和抗体或血凝抑制试验两种方法来测量抗体的滴度。结果是两种疫苗都诱导了血凝抑制抗体，但一种刺激产生了相当多的中和抗体，并被证明是也更具保护性。

在HIV疫苗那回，我们介绍了在泰国进行 HIV 疫苗试验的情况，同样是对抗体功能重要性的一个典型的例子。该研究企图用两种疫苗序贯接种的方法同时诱导体液和细胞免疫，但研究最终并不成功。进一步的分析发现，该接种方案确实产生了显着水平的抗体依赖性细胞毒性抗体，但几乎不会产生中和抗体。这好比一支没有超级球星的球队，前锋挺多，但能进球的没有。这说明抗体可以通过多种机制进行保护。 

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即使产生了高水平抗体，也并非万无一失

那么有了超级球星，是否就能保证赢球呢？老球迷一定知道，并非如此。

研究发现尽管高水平的抗体比低水平的抗体更具保护性，但在某些疫苗中，即使产生了高水平的抗体，但依旧可能出现突破感染，也就是象二战时法国的马奇诺防线并非万无一失。

在一项对流感血凝素抗体反应与疾病保护之间关系的回顾性分析中发现，当抗血凝素滴度为 1/40（通常被认为是可接受的抗体水平）时，只有大约 50% 的疫苗接受者受到保护；即使滴度高出四倍，也会发生突破性感染。

同样，百日咳疫苗接种后，高水平的百日咳抗毒素水平可以保护受试者避免家庭暴露和非家庭暴露，但如果只是中等水平的抗体的话，依然会发生轻度疾病。由于家庭成员之间会有更多的接触，因此需要更高的抗体水平来预防家庭内感染。

还有一种可以突破防线的情况是大剂量感染。之前说过，脊髓灰质炎疫苗接种后产生的高水平抗体在预防神经系统麻痹方面非常有效。然而，肠道免疫却成为免疫防线的漏洞，当大量病毒来袭时，就可能突破抗体编织起的防线。

一项研究对先前接种活疫苗和灭活疫苗的受试者进行了两种不同剂量的口服活疫苗感染攻击试验。两种剂量分别是800 或 600,000 TCID 50（中值组织培养感染剂量）。结果发现，活疫苗接种者有 3% 的几率被低剂量攻击感染，15% 的几率被高剂量攻击感染，而 30% 的死疫苗接受者可能会被低剂量感染，70% 被高剂量攻击感染。

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有些球队，当前锋哑火时，后卫也可以进球得分

当前锋哑火时怎么办，后卫挺身而出帮助进球，赢得比赛。当抗体水平低下时，能依靠的或许就是细胞免疫了。

我们来看下麻疹疫苗的例子。我们知道，麻疹疫苗是一种减毒活疫苗，现在已经明确如果体内测量到 120 mIU抗体水平，就表明对临床麻疹具有保护作用。如果抗体水平提高到1000 mIU，便可以提供保护，免于亚临床感染。然而，研究却发现如果是T 细胞缺陷的人，会出现持续的病毒血症，甚至导致严重和致命的麻疹，但是如果是B细胞缺陷的人，虽然体内不会产生针对麻疹的抗体，但并不会出现严重的麻疹。此后的动物实验表明，麻疹特异性 CD8 + T 细胞是抑制病毒血症所必需的。也就是说并不是抗体水平越高就一定能有保护力，在没有抗体产生的情况下，部分感染的控制有赖于细胞免疫。

我们再来看下预防天花的痘苗病毒，这同样是一种活病毒。接种痘苗病毒的个体需要 B 细胞和 T 细胞来克服复制病毒并获得免疫。然而，研究发现在先前接种过疫苗的人中，抗体滴度在接种疫苗后 多年后会下降到原有抗体1/20 到 1/32的水平，这时即使暴露在天花病毒下，人体也只是有轻微的继发感染，或许提示 CD8 + T 细胞反应在没有抗体或抗体水平很低的情况下也是有帮助的。

在灭活流感疫苗的研究中，评价疫苗的保护效果似乎很简单：测定血凝素的抗体或中和抗体水平。然而实际情况并不简单，在儿童中似乎需要更高水平的抗体，这可能是因为之前没有流感感染。老年人的抗体反应可能较差，但 CD8 + 细胞毒性 T 细胞产生的颗粒酶也可通过限制复制来预防有症状的感染。

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有些球队，全队的支柱就是后卫线

我们知道，有的球队教练别出心裁，会摆出所谓的“无锋阵”，所谓出人意料，出奇制胜。

在疫苗也有类似情况，比如结核的BCG疫苗，抗体似乎不是控制疾病的主要机制，特定 T 细胞亚群的刺激与保护相关。 这时，不是“锋无力”，而是所谓的全队都是后卫的铁桶阵。

通常认为 T 细胞反应是卡介苗 (BCG) 疫苗能够保护结核的重要因素，其中，γ -干扰素的分泌被认为是重要的。对牛分枝杆菌的研究表明，分泌γ -干扰素的 T 细胞与奶牛的保护性免疫之间存在相关性。 

另一方面，疟疾疫苗也是 T 细胞反应重要性体现非常好的一个例子。虽然疫苗也产生了针对环子孢子蛋白 (CSP) 的抗体，但它们似乎不是真正的保护因子。而含有 CSP 的 RTS,S 颗粒会诱导机体产生可以肿瘤坏死因子 (TNF)-α 的 CD4 + 细胞，这些细胞似乎可以预测保护作用。

就像后卫分为左边后卫，右边后卫和中位一样，T细胞也具有众多功能类别，因此关于 T 细胞反应的保护相关性显然还有很多需要了解的地方。尽管 CD8 + T 细胞的细胞毒性显然是最重要的保护功能之一，但 CD4+ T 细胞存在于许多种类中，它们对 B 和 T 细胞具有不同的辅助功能，通过细胞因子分泌直接或间接影响保护。

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有些球队，踢的就是团队配合

看球的球迷一定知道，最好的球队一定踢的是团队足球。而好的疫苗，或许产生保护力也是不同免疫机制协同发挥作用的结果。

多个相关因素共同决定保护能力的一个很好的例子同样来自流感疫苗的研究。我们知道，流感的减毒活疫苗是鼻腔给药接种的，可以同时诱导产生血清抗体和鼻腔 IgA 粘膜抗体。当对再接种一剂鼻内疫苗的接种儿童的研究发现，如果受试者在接种第二剂活疫苗时，体内缺乏两种抗体的话，病毒排毒率很高，如果同时具有两种抗体的话，则病毒排毒率较低，如果只有一种抗体，则病毒排毒率中等。因此，这两种抗体应该是协同进行保护的。

联想到我国正在研发的通过鼻腔给药的腺病毒载体新冠疫苗，或许也能利用类似的多重保护机制来增强疫苗的保护力。

百日咳疫苗，无论是全细胞还是无细胞的，都含有多种细菌成分。毒素和粘附因子在发病机制中很重要，研究表明，针对其中任何一种的抗体可降低风险，而针对多种毒力因子的抗体可进一步降低风险。T 辅助细胞 (Th) 1 和 Th17 反应与保护的持续时间具有相关性。

带状疱疹是脊背神经节水痘病毒重新激活的结果。目前的两种带状疱疹疫苗要么是由大量减毒活水痘病毒组成，要么是由病毒的gE蛋白组成。在这两种情况下，疫苗都会引发抗体和细胞免疫反应。

评价带状疱疹疫苗产生保护力相关性最好的指标是 CD4 + T 细胞淋巴细胞增殖指数，但是研究发现保护力也与病毒糖蛋白抗体的水平呈正相关性。这说明细胞免疫或许起到了主要作用，使得病毒在背根神经节中保持潜伏，但中和抗体可能在皮肤中和病毒的作用也很重要。

#SUMMARY#

评价一种疫苗的保护力并不简单

正如爱因斯坦所说：“一切都必须尽可能简单，但不能更简单。”我们在上面已尝试将这一主题简化为简单的原则，但必须认识到，在实践中通过几个指标来全面完整地评价一种疫苗的保护效果是困难的。

我们必须认识到免疫系统是有冗余的，在大多数情况下接种疫苗后的主要发挥作用的是血液中中和病原体的抗体。当然，根据疫苗的不同，发挥作用的抗体也有所不同。但在抗体不足的情况下，细胞免疫提供了备份，细胞免疫可与抗体协同作用或弥补其不足。还有一些情况，体液免疫和细胞免疫是协同作用的。

好了，最后一讲作为额外加出来的课程，内容提到了不少免疫学的术语，大家如果看不懂也不要紧，只要知道，评价疫苗的保护力，并不是一件简单的事。

就像欧洲杯才刚开赛，谁如果现在就能预测出最后的冠军，那也是一件不容易的事。同时，也请各位熬夜看球赛的同学也要注意休息，充足的睡眠有助于接种疫苗后产生高水平的抗体。