陈根：从休眠到唤醒，肿瘤细胞发生了什么？

文/陈根

肿瘤之所以可怕，就在于其初次成功治疗后的极大可能性的复发——恶性肿瘤在手术切除、化疗、放疗后的复发，就是造成癌症患者死亡的主要原因。

究其原因，癌细胞的扩散发生在癌症发展的初期，扩散的癌细胞能够在形成新的肿瘤前保持长期的休眠状态。这些休眠的肿瘤细胞如果随机被激活，才出现了晚期转移。

这也是癌细胞的狡猾所在，癌细胞通过休眠逃避免疫系统，对化疗产生耐受，创造存活的机会。在合适的条件下，如机体免疫老化衰弱等，肿瘤细胞重新激活，并转移。现在，研究人员则通过探究休眠癌细胞的唤醒，以期找寻到抑制癌细胞苏醒的机制。

具体来说，来自瑞士巴塞尔大学的研究人员以乳腺癌的肝脏转移模型为研究对象，此次的研究中，研究人员利用乳腺癌自发转移的小鼠模型进行了研究。他们发现，小鼠的每个组织中都存在不同数量的播散的肿瘤细胞，而肝脏中的会优先发生休眠，基本是以单细胞或小细胞簇（＜10个细胞）的形式存在。

包含这些休眠肿瘤细胞的组织样本中，与宿主免疫防御和NK细胞的响应相关的基因表达增加。相比正经转移灶，这些组织样本中的NK细胞标记基因的转录水平明显更高。

借此，研究人员彻底地检查肝脏中的免疫细胞群后发现，和没有肿瘤的肝脏相比，包含休眠肿瘤细胞的肝脏中，无论是从数量还是占比上来说，NK细胞是唯一一个变多了的免疫细胞。

利用抗体使NK细胞耗尽会导致多器官的休眠肿瘤细胞的苏醒和增多，尤其加速了肝转移的形成，而利用白介素-15（IL-15）扩大NK细胞储备则又大大减少了整体的转移负担，并且完全抑制了肝转移。

进一步的研究后，研究人员发现，在肿瘤细胞休眠的微环境中，NK细胞通过干扰素-γ信号维持肿瘤细胞的休眠，而激活的肝星状细胞能够分泌趋化因子使NK细胞失能，休眠的肿瘤细胞就此苏醒。也就是说，NK细胞和激活的肝星状细胞之间的相互作用是调节肿瘤细胞休眠与否的关键开关。

随后，通过对转移灶的转录组数据进行分析，研究人员发现，编码激活的肝星状细胞的基因转录水平显著增加，激活的肝星状细胞（aHSC）是肝纤维化的主要驱动因子，而肝纤维化是一种典型的癌前病变。

实验结果显示，aHSC的积累特异性地增加了肿瘤的肝转移，同时NK细胞的数量严重下降。即使没有休眠肿瘤细胞，aHSC也会破坏NK细胞介导的免疫响应。这两种情况下NK细胞的减少都是由于增殖的减少。

考虑到HSC介导的旁分泌信号在肝脏生理学和疾病发展中的重要性[4]，研究人员猜测，aHSC可能是通过分泌因子抑制了NK细胞的增殖。

对分泌因子蛋白质组学的分析显示，趋化因子CXCL12显著增加，而NK细胞上有一类受体CXCR4，刚好是CXCL12的受体。这也使得研究人员能够确定，aHSC正是通过这一途径发挥了对NK细胞的抑制作用。

从NK细胞使播散的肿瘤细胞保持休眠，到在aHSC的调控下失去控制权，癌细胞的休眠和唤醒值得人们更多的探索，以增加延长癌症患者生存的可能。