康弘药业明星药海外试验缘何“一夜梦碎”？

　　是疫情影响，是决断滞后，还是……

　　撰文 | 燕小六 韦晓宁

　　在中国上市近8年、承载了国产原研药荣光的康柏西普眼用注射液，“出海”之路一夜梦碎。

　　今年2月，康弘药业发布公告称，海外临床试验进展一切正常。4月9日晚，康弘药业发布《关于停止康柏西普眼用注射液全球多中心临床试验的公告》，称公司经过慎重研究，决定停止康柏西普眼用注射液全球PANDA临床试验。

　　受此影响，康弘药业4月12-14日连续3个交易日出现一字跌停，市值蒸发超70亿。15日继续下跌8%，成交量显著放大。

　　突然叫停背后

　　作为康弘药业唯一一个生物制品，康柏西普眼用注射液（商品名：朗沐，以下简称康柏西普）的履历耀眼。

　　这是一种重组人血管内皮生长因子（VEGF）受体和人免疫球蛋白Fc段基因重组的融合蛋白注射液。康弘药业称之为“自主研发的原创1类生物新药”。

　　2012年，其英文通用名“Conbercept”，成为首个获得世界卫生组织（WHO）非专利药物名（INN）的国产药物。《财新》2019年报道称此为“全球承认”。

　　截至2020年12月4日，康弘药业为康柏西普“出海”已累计投入13.11亿元；被停止的全球PANDA试验中期评议显示，由国内外顶级眼底病专家组成的PANDA试验科学指导委员会认为康柏西普表现出良好的安全性——既然如此，缘何突然停止试验？

　　对此，上述《公告》称，PANDA试验科学指导委员会认为，PANDA试验未能达到预期目标，建议停止。原因可归纳为以下几点：

　　第一，已经揭盲的阶段性分析表明，全球公共卫生事件对研究的影响大大超过公司预期，包括各国不断出台的各种管控措施等因素使得大量受试者脱落、失访、超窗，完全符合PANDA试验给药方案的病例已逐步降低到不足入组病例的40%。

　　第二，国际航运和出行限制的阻碍，使得需要全程冷链配送的试验药品的质量控制以及需要去医院现场临床监查和稽查，都变得格外艰难。

　　第三，在高达68个试验中心，有一半以上的受试者视力在注射后较基线变化等于甚至低于零，这与试验药物既往的临床研究以及真实世界大量的使用经验有很大差异。（简言之，注射康柏西普后，有一半以上患者的症状没有改善，甚至加重。）

　　相较于康弘药业此前表态，《公告》留下一些待解的疑惑。比如，康弘药业于2020年9月30日发布《成都康弘药业集团股份有限公司关于子公司康柏西普眼用注射液临床试验项目进展的公告》称：“本次临床试验项目进展顺利。研究主要目标是明确0.5mg或1.0mg康柏西普是否非劣效于2.0mg阿柏西普，主要终点是受试眼第36周ETDRS BCVA字符数得分较基线的平均变化。截至2020年9月25日，已完成全部受试者的第36周主要终点访视。”

　　这意味着，在当时，PANDA研究主要临床终点数据基本完备。时隔6个多月，《公告》却给出相反的结论。

　　“这可能有几方面原因。比如，申办人是否及时了解到临床试验真相，对突发事故是否有恢复计划，如BCP（商业可持续发展计划），以应对最坏情况。”北京经纬传奇医药科技有限公司创始人蔡绪柳告诉“医学界”。该司专门从事临床试验第三方稽查、审计。

　　蔡绪柳称，国内药企开展海外临床试验，一般都会外包给全球性或当地的新药研发合同外包服务机构（Contract Research Organization，CRO）。这类公司更熟悉当地的政策法规和风土人情，掌握大量资源和专业人才。它们通过合同形式，向“申办人”制药企业提供新药临床研究服务。

　　蔡绪柳认为，临床研究有其特殊性，有时因伦理、数据管理、隐私保护、盲态等，存在信息不透明或沟通不及时等情况。若申办人缺少项目质量管理和供应商管理经验，就会出现信息滞后等。

　　“从网上披露信息看，康柏西普研究停止，受疫情影响较多。疫情对于受试者的用药、检查、观察都会产生影响。用药跟不上会导致水肿复发，甚至丧失视力，这样的结果一定是申办人不愿意看到的。CRO公司应该能及时真实地了解这些‘方案违背’情况，并如实汇报给申办人。从资本市场看，申办人需要及时公开哪些临床试验信息，行业关于这一块的约束是缺失的。”蔡绪柳表示，这或导致针对整个投资市场的信息发布延迟。

　　同济大学附属东方医院眼科主任崔红平对“医学界”表示，药物临床研究停止，也可能是分组或时间问题。“有的时候，对照组未达到入组人数，研究就没有做下去的意义了。同时，每一个临床试验都有时间限制。新冠疫情不解除，研究无法按期完成，也可能要终止。”

　　对于康柏西普此次出海受阻，神州细胞海内外商务合作负责人来延鲲告诉《证券日报》：“在海外各国疫情复杂的大环境下，各种医院临床条件恶劣，入组病人是否为新冠感染者，是否影响试验结果，不得而知。另外，此次PANDA试验由国外CRO公司运营，若海外CRO配合并不好，其中的操作细节如冷链运输温度监控等也完全可能导致最终结果的失败。”

　　出海：势在必行

　　2013年11月，康柏西普获得国家食品药品监督管理总局批准的新药证书与药品注册批件，适应症为湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）。康弘药业形容这是填补国产眼底黄斑变性治疗药物的市场空白。

　　2017年，它首次被纳入国家医保目录，定价为5550元（10mg/ml，0.2ml/支）。同年5月，获批新增适应症“继发于病理性近视（PM）的脉络膜新生血管（pmCNV）引起的视力下降”。

　　2019年，它通过谈判续约国家医保，医保支付标准降至4160元（0.2ml/支）。同年获批“糖尿病性黄斑水肿（DME）引起的视力损害”“脉络膜新生血管（CNV）导致的视力损害”两项新适应症。在2020年的国家医保谈判中，康柏西普继续以4160元（0.2ml/支）的价格，续约至2021年底。

　　此外，康柏西普在全球范围内拥有38项授权发明专利（在欧美日韩等地区均拥有多项专利）。2020年，该药还收到蒙古国卫生部签发的《药品注册证书》。

　　4月11日，康弘药业董事长柯尊洪等多位公司高管在电话会议披露，康柏西普上市至今，临床使用经验超过150万次。

　　多年来，康弘药业一直在谋划康柏西普“出海”。

　　黄斑是眼底视网膜的重要区域，衰老、糖尿病等会致其损伤。世界卫生组织（WHO）发布《世界视觉报告（2020）》指出，全球估计有1.96亿人患有老年性黄斑变性。在中早期老年性黄斑变性者中，有15%-20%会发展成为wAMD，并致视力丧失。随着老龄化加剧，这部分人群数量会进一步扩大。

　　同时，糖尿病致黄斑水肿、造成视力下降，已成为急需解决的公共卫生问题。

　　无论是人口老龄化还是糖尿病发病率增加，都造成治疗需求增多。立鼎产业研究网数据显示，抗VEGF药物是眼科存量市场规模最大的眼科用药。目前，国内抗VEGF药物除康柏西普，还有拜耳的阿柏西普和诺华的雷珠单抗。

　　崔红平告诉“医学界”，上述药物都用过，康柏西普的临床效果并不比其他药物差。一般会根据病人病情，选择药物。“患者对不同药物的敏感性存在差异。中国医生就康柏西普发过很多文章，大家对它的疗效还都是肯定的。”

　　2019年，阿柏西普全球销售金额约79.79亿美元，雷珠单抗全球销售金额约39.24亿美元。康柏西普同年的销售金额为11.55亿元，占康弘药业主营业务收入35.46%。2020年前三季度，康柏西普销售额7.65亿元，同比下滑13.16%。

　　与此同时，万得（Wind）数据表明，2018年、2019年及2020年上半年，康弘药业非中国地区的销售金额分别为39.75万元、124.48万元和195.21万元，与其整体营收规模不在一个量级。

　　一边是国内市场有所缩小，一边是海外市场大有可为。康弘药业副总裁殷劲群曾公开表示，希望在国际市场复制康柏西普在中国市场的胜利，“或许也能为国外患者带来降价的福音。”

　　根据康弘药业公告，其全资子公司成都康弘生物科技有限公司于2016年9月30日，取得美国食品和药物管理局（FDA）关于准许康柏西普眼用注射液在美国开展wAMDⅢ期临床试验的通知。有媒体报道，截至当时，这是国内首个自主研发，并在美国直接获批开展Ⅲ期临床试验的生物新药。

　　2018年5月，一项“全球多中心、双盲、随机、剂量范围试验，评估康柏西普眼用注射液治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性患者的疗效和安全性”Ⅲ期临床试验项目（以下简称PANDA试验）启动。PANDA研究包括两个独立、相似的试验。每个试验计划入组1140名受试者，以1:1:1的比例分组接受0.5mg康柏西普、1.0mg康柏西普和2.0mg阿柏西普。

　　由于康柏西普和阿柏西普的靶点均为VEGF-A、VEGF-B以及PLGF，两组独立试验都使用阿柏西普作为阳性对照药。这称为“头对头”研究，即以临床上已经使用的治疗药物或治疗方法作为对照的临床试验。《财新》此前采访、引用康弘药业方解读称：“我们进行头对头，就是要直面对跨国巨头的竞争。”

　　《证券日报》报道，截至2019年底，PANDA试验获得批准超过30余个国家/地区的临床注册申请，超过300余家临床试验中心的启动工作相继完成，1.63万支样品按时运输至全球中心库房供全球患者治疗使用，100%的受试者完成入组。

　　按研究设计，康柏西普原预计于2020年11月底，完成所有受试者的96周访视。这是现有临床方案规定的受试者参与试验的终点。核心治疗期数据预计在2021年3月获得。

　　来自海外的挑战

　　在“出海”路上，康弘药业下了血本。“健识局”报道，早年，康弘药业投入15亿元，在北京建立康柏西普欧美标准生产基地。2019年康弘药业研发投入增至7.88亿元，增幅达126%，主要就是为推进康柏西普的全球临床试验。

　　2020年上半年，研发投入还在增加。同年12月，康弘药业发布定增方案，拟募集资金34.72亿元，其中近26亿元都将用于康柏西普相关适应症的Ⅲ期临床试验及注册上市。

　　康弘药业拟定增募投项目

　　就在2021年2月，康弘药业对外宣称：海外临床试验进展正常。

　　然而，3月28日晚间，康弘药业发布公告，称法国ANSM（法国国家药品与健康产品安全局）暂停康柏西普在该国的临床试验项目。原定于3月底披露的PANDA研究中期数据揭盲和评估将延至4月中旬。康弘药业于3月30日在投资者互动平台回复，法国临床试验项目仅涉及40多个受试者，在总体受试者人数中占比较小。

　　几天后，《关于停止康柏西普眼用注射液全球多中心临床试验的公告》发布，形势发生颠覆性变化。

　　但上述《公告》称，康柏西普在试验中表现出良好的安全性，在亚裔人群的亚组分析中，1mg康柏西普每3个月注射1次的剂量组疗效表现，可能优于整体。这和近年来，康柏西普在国内外核心期刊发文结果基本一致。2014年Ophthalmology杂志发布AURORA试验，和2019年《美国眼科学杂志》发表PHOENIX Ⅲ期临床试验，证实康柏西普治疗湿性AMD安全性和有效性。

　　蔡绪柳认为，不同人种、生活习惯及合并使用其他药物等，都可能影响药物疗效和安全性评价。这在其他新药临床研究中确实出现过。

　　过往研究也发现抗VEGF疗法“挑人”。2019年，重庆第三军医大学第一附属医院全军眼科中心主任阴正勤接受《财新》采访指出，约有2/3左右的病人对抗VEGF疗法不应答，即药物无法起效。多国都在研发包括干细胞治疗在内的其他治疗方法，如英国、日本、中国等，都在进行对于抗VEGF不应答的湿性黄斑变性的干细胞治疗研究。

　　崔红平提醒，康柏西普做海外临床研究，是因为要打开国际市场。海外研究停止，这涉及到各国不一的新药临床研究标准。“要进美国，就要按照美国要求做一次；进欧盟，就要按照欧盟要求重新做试验。国外药物进入中国，也是这个流程。”

　　“康柏西普对国内药物开展海外临床试验，是一个很重要的提醒。它告诉我们，申办人的质量管理和供应商管理能力是影响临床研究项目进程的一大挑战。”蔡绪柳说。

　　资料来源：

　　1.解药|糖尿病致盲特效药竞争白热化 中国生物药布局国际市场. 财新

　　2.康弘药业明星药试验叫停风波：实控人宣布增持仍跌停. 财新

　　3.The Phase 3 Clinical Trial of Conbercept for Exudative AMD. Retinal Physician

　　4.俞德超走了，房健民走了，康柏西普却走不动了. 健识局

　　5.成都康弘药业集团股份有限公司关于子公司康柏西普眼用注射液临床试验项目进展的公告. 成都康弘药业集团股份有限公司董事会. 公告编号：2020-083. 2020年9月30日

　　6.糖尿病黄斑水肿患病率调查及相关因素分析. 上海交通大学学报（医学版）. 2012, 32(2):160-.

　　7.世界视觉报告. 世界卫生组织. 2020年. 许可协议：CC BY-NC-SA 3.0 IGO

　　8.康弘药业核心品种康柏西普全球试验被停止，有这三大疑问待解. 界面新闻

　　9.International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN). WHO Drug Information. Vol. 26, No. 1, 2012

　　10.重庆啤酒乙肝疫苗梦碎四周年. 财新

　　11.AURORA study group. Safety and efficacy of conbercept in neovascular age-relatedmacular degeneration: results from a 12-month randomized phase 2 study: AURORA study. Ophthalmology. 2014;121(9):1740-1747

　　12.PHOENIX study group. Conbercept for treatment of neovascular age-relatedmacular degeneration: Results of the Randomized phase 3 PHOENIX study. Am J Ophthalmol. 2019;197:156-167

　　13.康柏西普“出海”之路受阻 康弘药业董事长柯尊洪坚信终会重回正轨. 证券日报

　　14.成都康弘药业集团股份有限公司关于停止康柏西普眼用注射液全球多中心临床试验的公告.  成都康弘药业集团股份有限公司董事会. 公告编号：2021-023. 2021年4月9日