辉瑞COVID-19疫苗组惊现4例面瘫，安慰剂组零发病，是不良反应么？

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#COVID疫苗科普

辉瑞的mRNA技术COVID-19疫苗一边在英国大规模紧急接种，一边在网上公开详细的临床试验数据。目前，没人质疑其95%的保护率，但疫苗安全性方面的数据引发了不少担忧，比如：63％的试验对象有疲倦，55％有头痛，32％有发冷，24％抱怨关节疼痛，14％有发烧。

上面这些健康状态，虽然比例有点高，但只是小恙，公众勉强可以接受，陶医生也很淡定。然而，美国FDA披露辉瑞疫苗临床试验中，疫苗组21720名志愿者出现了4例面瘫（都是贝尔面瘫，一种最常见的面瘫），安慰剂组21728名志愿者无人得病。

贝尔面瘫（非本次辉瑞疫苗接种后）

https://bestpractice.bmj.com/topics/en-gb/118

好在，4人都在3周内康复了，没有留下后遗症。美国FDA表示：疫苗组中报告面瘫的发生率，与一般人群中的背景发病率一致，目前尚无明确的因果关系证据，但还将密切关注事件进展。 

陶医生对韩国接种流感疫苗后死亡超百人都不担心（科学给韩国勇气：接种流感疫苗后死亡7→15→25→48人，淡定继续接种），但对这次接种疫苗后面瘫事件却有点担心，原因是：疫苗与面瘫在医学上存在某种联系。

面瘫的发病机制并不明确，通常认为可能与病毒感染有关，那和疫苗有什么关系呢？

临床上有一种叫吉兰-巴雷综合征（GBS）的神经系统疾病，也被认为可能与病毒感染有关，但病毒不是直接损伤神经，而是通过某种免疫机制使神经出现脱髓鞘病变，让人出现感觉异常和瘫痪。

吉兰-巴雷综合征神经受累情况（通常需要住院）

基于吉兰-巴雷综合征可能的发病机制，陶医生怀疑疫苗也有可能通过免疫系统，引发面瘫。

历史上，明确引起过面瘫的、是瑞士博尔纳公司的鼻喷剂型流感亚单位疫苗（http://t.cn/A6qy0nkM）。与现役鼻喷活疫苗显著不同的是，该疫苗不是活疫苗，且使用了大肠杆菌热不稳定毒素作为佐剂。现役鼻喷活疫苗没有发现过面瘫风险，大家可以放心接种。

博尔纳的鼻喷流感疫苗2000年10月获准在瑞士上市使用，之前的临床试验中并未发现严重不良反应。然而，在接种6个月后，瑞士的监测机构收到46例面瘫报告。经过分析后，专家认为该疫苗显著增加面瘫风险，即便保守估计，接种者的面瘫风险是未接种者的19倍。该疫苗从此撤市，其致面瘫的机制有些假说，但没有定论。

美国国家医学研究院2012年发布了一份【疫苗的不良影响：证据和因果关系】的报告，对流感疫苗、白百破无细胞疫苗与面瘫关系的研究进行了评价，没有得出两种疫苗与面瘫有关的结论。之后的大多数研究，也没有得出疫苗与面瘫有关的结论。

陶医生认为：对于传统技术的疫苗，不太需要担心引起的面瘫风险，但是对于mRNA疫苗这种革命性疫苗，还是应该更加谨慎。

原因在于：传统技术疫苗通常只刺激人体产生抗体免疫，很少刺激机体的细胞免疫。mRNA疫苗在临床试验中显示，可以同时刺激人体的抗体免疫和细胞免疫，而且对细胞免疫的刺激强度明显高于传统疫苗。

通常而言，抗体免疫过程很温和，但细胞免疫过程会产生白介素、干扰素等细胞因子，后者在加强细胞免疫的同时，会使人体出现局部炎症、发热、倦怠等。这正好可以解释接种辉瑞疫苗者出现的、比例高于灭活疫苗的不适症状。

更加麻烦的是，细胞免疫是一个非常复杂的调节过程，各种正反馈负反馈交织。细胞免疫太强，有可能抑制抗体免疫，还可能引发自身免疫病。前述的吉兰-巴雷综合征的病理特征是神经脱髓鞘病变，但其成因有可能是自身免疫机制攻击了神经组织。

免疫细胞释放细胞因子示意图

目前针对mRNA疫苗的研究已经揭示，mRNA本身可以作为佐剂增强其疫苗的细胞免疫效果，但又会抑制其自身在细胞内合成疫苗蛋白，进而对抗体免疫产生负面影响。mRNA疫苗需要在细胞免疫与抗体免疫之间找到一个平衡点。

就COVID-19疫苗而言，如果抗体足够保护人体，那引起更多不良反应的细胞免疫就应该被排除在外。所以，目前的mRNA疫苗如果同时刺激了抗体免疫和细胞免疫，可能并非最优方案。如果面瘫被证实与接种mRNA疫苗有关，那现役mRNA疫苗将面临巨大的挑战。

只刺激人体产生强抗体免疫的重组蛋白COVID-19疫苗，很可能保护效果与mRNA疫苗相当，但安全性上优于现役mRNA疫苗。当然，mRNA疫苗还很年轻，还在不断完善中，将来出现强抗体免疫，弱细胞免疫的第二代疫苗也完全有可能。

请大家注意，陶医生并没有下【面瘫与接种mRNA疫苗有关】的结论，但从统计学的角度，两者相关只差一步之遥了。美国FDA认为两者目前不存在相关性，我支持这个结论，我给大家演示一下这个结论是如何产生的。

我们知道的数据是：疫苗组21720人出现了4例面瘫，安慰剂组21728人无人得病。

问题1：疫苗组面瘫发生率高于安慰剂组么？

No，虽然看上去如此。用经典的统计学卡方检验去计算，得到P=0.13（Fish精确概率法，双侧）。在统计学里，P＜0.05才意味着两组确实存在差异，否则只能认为两组的差异只是误差所致。

问题2：疫苗组的面瘫发生率高于美国人群么？

答案还是No！

美国总人口3.3亿，美国国立卫生研究院估计每年有4万人罹患面瘫（http://t.cn/A6qUPUpk），该病在美国人群中的年发病率为12例/10万人。作为参考，日本学者1988年在爱媛县对面瘫进行专项调查，得出当地的面瘫年发病率为30例/10万人，且非常稳定（http://t.cn/A6qUvskR）。

因为辉瑞疫苗第Ⅲ期临床试验从8月份开始，观察到11月底就是4个月，一共在21720名疫苗组里发现了4例面瘫。把美国人群的面瘫年发病率折算成4个月发病率，那就是每10万人中有4例。

我们再用这个4个月发病率，和志愿者发病率去做卡方检验，得到P=0.08（Fish精确概率法，双侧），还是＞0.05，仍然不能认为志愿者面瘫发生率高于美国人群的面瘫发病率。

然而，我们也要看到0.08和0.05其实已经很接近了，如果疫苗组出现5例面瘫，P就会变成0.02，跨过了0.05这个门槛，那就意味着【疫苗组面瘫发生率高于美国人群的面瘫发病率】。

以上计算结果表明，美国FDA声称【疫苗组中报告面瘫的发生率，与一般人群中的背景发病率一致，目前尚无明确的因果关系证据】确实基于科学。然而只要疫苗组再多1例面瘫，这个结论就会被推翻，所以这个结论还不能让人完全放心，我们边走边看吧。