闲言碎语聊中医系列（四）大样本双盲随机对照试验”是否是验证中药疗效的金标准？

本文选自科学网博客，文章作者孙建军

本人威斯康星医学院感染与免疫学博士，哈佛医学院博士后，现任美国德州大学埃尔帕索分校生物系终身教授。多年从事感染与免疫，特别是传染病致病机理的研究。因此，我对现代生物医学里针对病毒和细菌的研究方法和技术非常了解。同时，本人也热爱中国传统医学，特别对中医临床经典《伤寒杂病论》的经方体系有深入研读和实践。

在武汉地区的新冠肺炎刚一开始的时候，因为我深知现代医学对这个新病毒没有疫苗和特异性的抗病毒药，而在短时间内研制疫苗和特效药又是一件希望极其渺茫的事，即使研制成功也是远水不解近渴，等到那时，估计疫情早已经过去了。而中医却可以在不明病原体的情况下，根据人体对病原体的反应，来辨证施治，调节人体生命系统的稳态的平衡，通过历经千年检验的扶正与驱邪的理法方药，达到快速缓解病情和治愈患者的效果。因此，我在疫病一开始就呼吁中医应该尽快全面介入抗疫斗争，并坚信中医能像十七年前抗击非典一样，在这次抗疫斗争中起到中流砥柱的作用。

现在，形势的发展正如我期望的那样，中医在全面介入抗疫斗争，并显示出非凡的疗效。可是，虽然新闻报道了中医和中西医结合方式救治了大量的病人，有的中药处方达到了90%的有效率，大大降低了病人死亡率和缩短了病人治愈的时间，仍然有很多人有疑问：那就是，中医药没有经过严格的大样本双盲随机对照试验（以下简称RCT，randomized Controlled Trials），那么这些报道的有效率和治愈率是否可靠，中医药是否真的有效？甚至，很多人认为，没有经过RCT，任何疗效数据都是无效的。显然，他们认为RCT是验证药物疗效的唯一金标准。下面， 我根据自己在生物医学研究的经验和知识，谈谈这个问题，供大家参考。如有谬误，请批评指正。

一、大样本随机双盲对照试验的局限性

我们把这个词组拆开来一个一个地看：大样本--- 随机---双盲----对照。

大样本：样本量要足够大，确保取样或抽样有广泛代表性

随机：屏蔽试验者抽取样本的主观偏好

双盲：屏蔽试验者和受试者的心理影响

对照：除了要测量和观察的单一变量（比如药效），实验组和对照组的所有其它变量都必须一致，不然，实验结果不成立。可见，对照试验是科学验证的核心，是唯一标准。

先说对照。如何保证实验组和对照组之间所有其它变量一致，只观察一个被测试变量呢？首先，这个在体外试验是可以做到的，比如试管里的生化反应，所有的成分和条件都是可控的。另外，这个在动物试验模型上也可勉强做到，前提是所有实验动物（比如小鼠）几乎具有相同的遗传背景和生活条件。然而，这个在临床上不可能实现的。因为，每个人都是独特的个体，不一样的遗传背景，不一样的生活饮食习惯，不一样的性格和心理等等。因此，在对照组和实验组间的个体具有不可控制的大量变量。所以，临床上没有真正意义的对照试验，所以任何临床对照试验都不符合严格意义的科学验证标准。因此，有学者认为，医学不属于纯粹的科学，是有一定的根据的。

既然对照不能做到绝对严格，现代医药研究人员就采取了基于“统计学理念”的“弥补性措施”。即采取增大样本量的方法。但究竟多大样本量才够？这是个问题。其实，在临床试验中，最大的受限因素是受试者的人数，一般很难找到大量合适的愿意接受试验的受试者，同时受试者人数也受限于试验条件，经费，人力资源和伦理等因素的制约。一般来讲，一个试验如果有上百受试者，就已经不错了。但其相对的疾病人群，可能是上万，十万，百万，甚至更多。那么，所谓的“大样本”相比较整个疾病人群仍然是微不足道的（远低于1%），很难具有代表性。

上面提到“对照”和“大样本”都有巨大的局限性，那么“随机”和“双盲”虽然在理念上很严谨科学，但并不能在整体上改观“对照”和“大样本”的巨大局限。另外，“双盲”并不能屏蔽“试验者”和“受试者”的主观心理因素。比如，受试者在接受一个不知道是药还是糖丸的小片片时的心理变化肯定是不一样的。

小结一下：

RCT是在无法做到真正对照的情况下，采用统计学理念的弥补性措施，但受限于受试者人数，随机抽样性的测试结果离整个疾病人群的真实情况仍相距甚远。

二、长期的疗效观察和记录是验证药物的唯一可靠途径

正是认识到RCT的局限性，近年来兴起了真实世界证据（Real World Evidence, RWE）研究，即通过长期的大量的临床观察，来获得药物疗效的真实世界证据。在这方面，中医中药早就走在了前面。中医药有着数千年的诊疗实践和记录，从历史到现代，记载下来的医案以及各种中药方剂的使用情况可谓浩如烟海，是妥妥的真实世界大数据等待发掘。

值得一提的是，中医是理论指导实践的医学，这一点与西医的试验医学性质有本质不同。这个话题在本文不做过多讨论。这里，我只想举例说明，中医药疗效的可重复性。不了解中医的人，看到中医开方“同病异治”、“异病同治”，一人一方，甚至对一个病人在病的不同阶段使用数个不同方剂，就会认为没有规律，不可重复。然而，根据每个病人的个体差异实行辨证论治正是中医的精髓。比如1800年前的医圣张仲景的《伤寒杂病论》开创了辨证论治的先河。他创立六经辨证体系，示人以临床辨证和组方用药的法度，后人学习掌握要领后，就可以在临床实践中灵活运用，重复张仲景的疗效。这种“理论到实践”的往复循环验证已经进行了近2千年，被数百万中医在不同时代的上亿病人身上使用和验证。这种长期的，大量的真实世界的证据是最可靠的证据，远远超过RCT的证据。

三、RCT适合验证西药，但不适合验证中药

虽然RCT有很大的局限性，它仍然是验证现代药物（西药）的金标准。因为，目前没有比它更合适的验证西药的方法。西药大多数是人工合成的新化合物。在被创造出来之前，它没有任何在人体的使用记录和验证数据，即没有像中医药那样经过长期观察和反馈的真实世界证据。所以在用于人体之前，必须严格验证。

而对于中药而言，因为大多数中药已经有了大量的真实世界证据，没必要花费时间和资源从细胞和老鼠水平上开始研究，获得低水平证据。

实际上，用RCT验证中药的疗效在技术上也不具备可行性。为什么呢？

大家都听过这句话：西医治人生的病；中医治生病的人。

举个例子来说明：

西医治糖尿病，用胰岛素降血糖，一个药（胰岛素），一个药效评价指标（病人血糖），RCT试验很好设计，很好做，没问题。但病人需终生服用胰岛素。一停药，血糖就反弹。长期服用，各种并发症。就是因为，只顾一点，不顾其余。糖尿病人去看中医，如果这个中医说，“来，看你的化验单，我给你开降糖药”，我劝你转身就走，因为这个肯定是伪中医。真正的中医不会看你血糖多少，而是望闻问切，看你整个人，有什么问题。有糖尿病的人100%肯定不只是血糖高，身体总体代谢甚至饮食情致都有问题，有肝气郁结，有脾胃虚寒，有胃火过旺等。每个病人在中医眼里都不一样（唯一一样的就是血糖高）。那么，中医就给每个病人开不同的药方，而且在每个病人的不同阶段，药方也不一样。最后，病人身体好了，血糖正常了，其它问题也好了，不需终身服药。请问，这个RCT如何设计，如何做？测哪个指标，验证哪一味药的疗效？这在实际操作上是很棘手的。唯一的途径是长期的临床疗效的观察和反馈，即真实世界证据。

四、现代中西药都需要建立真实世界大数据来验证疗效。

当然，中药不适合做RCT，并不意味着不使用严格的科学的统计方法来评价疗效。要想中医药走向现代化，需要对以往的记录的真实世界证据做“回顾式”发掘整理，也需要对现在使用的中医药和中医从业者的疗效建立疗效观察和评估档案，做“前瞻性”收集整理和研究。

对经过RCT的西药，也要同样建立长期疗效的观察和反馈记录。

总结

1. 大样本随机双盲对照试验（RCT）是在无法做到真正对照的情况下，采用统计学理念的弥补性措施，但受限于受试者人数，随机抽样性的测试结果离整个疾病人群的真实情况仍相距甚远。

2. 长期的疗效观察和记录（真实世界证据）是验证药物的唯一可靠途径。中医药疗效已经具有大量的真实世界证据，在“理论—试验”之间往复循环验证了上千年。

3. RCT 适合验证西药，但不适合验证中药，在技术上不具备可行性。

4. 中西药都需要通过真实世界证据来验证。

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