拯救老年记忆，答案可能就在牙齿里？

最近看到一个很有意思的话题——在胚胎时期，人类的皮肤和中枢神经系统（大脑和脊髓）其实是一家人。

它们都源自胚胎背面一个叫外胚层的结构。随着人体发育，外胚层细胞会走上截然不同的道路：一部分细胞向内卷起，形成未来的神经管；另一些则留在表面，铺展成了皮肤。所以有人称道：“大脑，其实就是内卷的皮肤”。

图注：鸡胚神经管形成的过程

然而，在细胞命运决定的拓荒时代，有一群细胞却不甘就此定型。它们既没待在皮肤里，也没留在神经管里。而是在神经管闭合的瞬间，选择脱离部队，独自开启一场在人体内的大迁徙，它们就是神经嵴细胞。

神经嵴细胞能变成决定我们肤色、发色的黑色素细胞，也能变成遍布全身的周围神经细胞等，其中，有一批来到了面部，成了颅面骨骼和牙齿的构建者之一。

最近一项研究发现，部分颅颌面骨髓间充质基质细胞（BMSCs）至今仍保留着胚胎时期的“神经记忆”。基于此，研究人员甚至找到了让老年记忆变好的新办法[1]！

来自牙槽骨的细胞，天然带点“神经味”？

从人类牙槽骨中分离出骨髓间充质基质细胞，对其展开的分析发现，在这个细胞群体内部，有一小群细胞保留了胚胎时期神经嵴细胞的特征：它们既能快速增殖（自我更新），又容易发育成神经相关的细胞。

图注：保留“神经记忆”的细胞们的相关特征（f-分化过程中神经功能显著下降；g-具有强大的增殖能力）

有意思的是，一旦这些细胞开始分化，它们的更新和神经分化潜能就会逐渐变低。虽然分化是细胞发育的必然过程。但这次研究者盯上的，是这类细胞未分化状态下这种保持神经分化潜能的能力。

问题随之而来，那么在未分化时，到底是谁赋予了这些细胞高增殖和神经分化的能力呢？一番筛选后，研究人员锁定了一个关键蛋白——ANKRD1。

图注：锁定ANKRD1为赋予这类细胞神经潜能的关键基因

简单来说，ANKRD1就像这类细胞的“青春保鲜剂”。当这群细胞决定分化为成骨细胞或成脂细胞时，ANKRD1便自觉下调，成全其谱系定型。

反之，ANKRD1高水平，则意味着这类BMSCs细胞能保持未分化状态，并且将来有可能被诱导分化为神经细胞。

图注：当这类特殊的BMSCs细胞群体发生终末分化时，ANKRD1的表达显著下降

ANKRD1绝招：调控神经相关基因程序

ANKRD1具体是如何发挥作用的呢？

讲之前，得先来认识一下什么是增强子和超级增强子。所谓增强子，即一段不编码蛋白质，能被转录因子结合，激活附近或远处基因表达的DNA调控序列。如果启动子是基因表达的“开关”，那么你可以亲切地称增强子为基因表达的“加强器”。

超级增强子，也就是一大簇增强子密集排列形成的区域。这里能聚集大量的转录因子和共激活蛋白，负责调控非常关键的基因表达，比如细胞身份基因、干细胞维持基因等。

图注：当转录因子结合增强子时，增强子会通过DNA折叠接触启动子，从而加强基因转录

研究发现，在未分化的这类BMSCs中，ANKRD专门负责维持神经发育基因（如SOX2和NESTIN基因）和干性基因（如OCT4、KLF4和SOX2等）的活跃。在这些细胞内，能明显看到神经源性信号通路和神经发育相关通路的富集。

图注：未分化BMSCs中超级增强子更多，及ANKRD1激活的基因、基因富集通路情况

更具体来说，ANKRD蛋白会结合到SOX2和NESTIN基因的超级增强子区域，帮助这些区域的染色质保持开放状态，从而促进转录因子的结合，使这些区域能够持续激活SOX2和NESTIN基因的表达，从而保持BMSCs的神经分化潜能。

图注：染色质开放或松散，转录因子容易结合，基因更容易表达

顺藤摸瓜！意外解锁老年好记性的又一密码

牙槽骨BMSCs的来源可追溯至胚胎时期神经嵴细胞的“大迁徙”，因此它们保留了部分神经谱系的记忆，成了一个研究“神经相关基因程序开关”的理想模型。

研究人员又想，如果ANKRD在调控神经程序中如此重要，那它在大脑中会不会也有用？

目前已知，ANKRD水平及其在细胞核中的位置会随着BMSCs的衰老而改变。敲低它会让年轻细胞表达衰老相关的因子，而过表达它则能抑制老细胞中的衰老标志物，说明ANKRD1能调控BMSCs的衰老表型。

图注：ANKRD的水平及其在细胞核中的定位会随着细胞衰老发生改变

接下来，研究人员在18个月大的老年小鼠身上进行了实验。

他们把携带ANKRD1基因的AAV病毒送入了小鼠体内，并在病毒中加入了神经元特异性的Syn启动子，从而使ANKRD1主要在神经元中表达。随后评估了ANKRD1升高对小鼠衰老相关表型的影响。

研究显示，ANKRD1显著改善了老年小鼠的空间记忆能力。

在水迷宫实验（把老鼠放进水里，它得记住水下有个隐藏平台才能逃生）中，注射了ANKRD1的小鼠，能更快找到平台，更长时间待在平台所在的区域，以及更多次穿过平台原来所在的位置。

图注：注射ANKRD1的老年小鼠空间记忆明显被改善

随后的细胞实验首先揭示了这种记忆改善背后的潜在机制：ANKRD1过表达能促进BMSCs表达神经细胞的身份标志物、让细胞长出神经突起并分泌出更多的神经营养因子。

进一步发现，ANKRD1 能同时激活老年鼠大脑中的多个关键的认知区域，如管记忆的海马区、管身体稳态的下丘脑、与感觉和情绪有关的岛叶皮层以及嗅觉区等。难能可贵的是，研究还发现，ANKRD1 还增强了这些脑区之间的协同工作。

至此我们发现：ANKRD1蛋白，可能是帮助改善大脑记忆的又一关键线索！

关于未来，或许会出现某些间接上调ANKRD1表达的药物，帮助我们在对抗老年痴呆等神经退行性疾病的道路上多份把握。

此外，关于某些特殊的外周细胞能否反映神经系统的状态，也是一个正在研究，且很有意思的方向。

假如上述这种“外周-大脑轴”的想法被越来越多的研究验证，那通过本研究，是不是说明，我们在种植牙手术、智齿拔除中产生的、那些本来要丢弃的骨屑或骨块，因其含有大量的特殊BMSCs，也可能会成为一种宝贵的利用资源？

[本文的名称是《ANKRD1 sustains a neurogenic BMSC niche and counters cognitive aging》，发表于《International Journal of Oral Science》期刊，通讯作者是安徽医科大学口腔医学院的张亨国副教授、何家才教授和谷皓教授。第一作者是Zifei Wang。本研究资助来源：口腔疾病国家重点实验室开放研究项目 (NO：SKLOD2024OF03)。安徽省优秀青年教师培养计划（NO：YQYB2024013）。国家自然科学基金（NO：82201026和82571071）]。

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参考文献

[1] Wang, Z., Liu, X., Zhen, W., Xu, F., Wang, R., Fan, W., Zhang, W., Zhang, Y., Sun, W., Wu, M., He, J., Gu, H., & Zhang, H. (2026). ANKRD1 sustains a neurogenic BMSC niche and counters cognitive aging. International journal of oral science, 18(1), 23. https://doi.org/10.1038/s41368-026-00428-5.