中山医院樊嘉团队新突破刊《细胞》：揭示我国肝癌突变谱特点，分子分型可精准提升疗效

来源：上观新闻 2019-10-9

中国科学家肝癌研究实现全新突破。今天上午，复旦大学附属中山医院传出消息：中国科学院院士樊嘉教授领衔团队，历时三年发现的最新成果“乙肝相关肝细胞癌的整合蛋白质基因组学特征”于10月3日刊于国际顶级生物医学期刊《细胞》。

研究首次揭示了我国肝癌与西方肝癌突变谱的不同，并提示肝癌患者按照分子分型可分为代谢驱动型、微环境失调型、增殖驱动型，分子分型的预后价值可能超过目前临床常用的表象分型。“未来分子分型将可指导临床分类精准治疗肝癌患者，实现更好疗效。”樊嘉说。

首次“多组学、多层次、多维度”系统分析 

我国是肝癌大国。数据显示，肝癌是我国发病率第四位、死亡率第二位的恶性肿瘤，全球每年超过一半的新发和死亡肝癌病例发生在中国，其中约85%的肝癌患者具有乙肝病毒感染。

樊嘉院士团队联合中科院上海药物研究所周虎研究员、上海生物化学与细胞生物学研究所高大明研究员等，借助大规模蛋白质基因组平台，首次实现了对乙肝相关肝癌“多组学、多层次、多维度”系统性分析，这为更深入探索肝癌发生发展机制、指导肝癌的个体化精准诊疗带来曙光。

我国肝癌突变谱特点：中草药马兜铃酸致癌

团队成员、中山医院高强教授介绍：团队利用159例手术切除肝癌样本，全面检测和分析了基因突变谱、拷贝数变异、表达谱、蛋白质组及磷酸化蛋白质组，通过关联分析与生物学实验，解析了肝癌分子特征和发生发展的机制，同时揭示了我国肝癌突变谱与西方肝癌突变谱的不同之处，提示基于中国人肝癌数据开展临床转化研究的必要性。

我国肝癌突变谱里，含有马兜铃酸诱导的基因突变“指纹”相当明显。研究发现，35%的肝癌样本含有马兜铃酸诱导的基因突变“指纹”；蛋白质组数据也检测到了由马兜铃酸基因突变“指纹”编码的变异蛋白。马兜铃酸突变“指纹”与肿瘤突变负荷（TMB）增高和微环境免疫耐受显著相关，这提示了免疫治疗对该类患者具有潜在临床价值。

樊嘉补充，我国相当一部分乙肝患者曾接受过中医药治疗，中药的不当使用与肝癌的发生发展具有一定的相关性。考虑到马兜铃酸的肝癌致癌作用，建议在临床上应谨慎使用含有马兜铃酸的中草药。

三种分子分型，将为精准诊治指明方向

此次研究还发现，肝癌mRNA表达和蛋白表达的相关性仅为0.54，约20%蛋白质对基因拷贝数变异产生了显著“对冲效应”。周虎介绍，肝脏是人体最主要的代谢器官，担负着生物转化、合成、解毒等重要功能，这一研究系统提示了代谢异常在肝癌发生发展中的重要作用，发现代谢相关蛋白质的变化，是肝癌和非肝癌组织最大的差异，并与有/无“门静脉癌栓”这一肝癌特殊临床特征密切相关。

“目前临床针对肝癌的分型主要是表象分型，即肿瘤大小、数量等。我们常常发现，大的肿瘤未必疗效不好，小的肿瘤也不一定治疗更乐观。分子分型便解释了这一现象。”专家表示。研究提示肝癌患者可分为三个亚型，即代谢驱动型、微环境失调型和增殖驱动型。三个亚型患者的临床预后和潜在治疗靶点显著不同，这其中，代谢驱动型疗效最乐观、增殖驱动型疗效最不理想，预后也最差。今后结合分子分型，有望为肝癌的预后判断提供精准指导。

樊嘉院士、周虎研究员、高大明研究员为本文共同通讯作者，中山医院高强教授、董良庆博士、中科院上海药物研究所朱洪文博士等为本文共同第一作者。本研究获得了国家自然科学基金委、科技部、中科院先导计划和上海市科委的大力资助。另悉，中山医院近一年多来与外院单位合作，连续2篇研究论文发表在《自然》杂志主刊上，最近发表的这篇《细胞》论文是一项重大研究突破。

（图片来源：中山医院 提供）